双抗LAG-3/PD-1胆管癌二线免疫II期

招募胆管癌受试者

药物介绍：该试验药物为抗LAG-3/PD-1双特异性抗体注射液，属于双特异性抗体类免疫检查点抑制剂，靶向LAG-3和PD-1两个免疫抑制受体。适应症为CLDN18.2阳性晚期胆道癌（二线），即既往接受过含吉西他滨一线治疗失败的胆管癌或胆囊癌患者。该药物旨在通过同时阻断LAG-3和PD-1通路，恢复T细胞的抗肿瘤活性，可能为CLDN18.2阳性晚期胆道癌提供新的治疗选择。

研究基本信息：

药物名称：CLDN18

适应症：胆管癌

研究阶段：II期

用药方案：联合化疗±抗PD-1单抗注射液，静脉输注，剂量和周期待定

药物机制：该双特异性抗体同时结合T细胞表面的LAG-3和PD-1，阻断其与配体（如MHC II、PD-L1/PD-L2）的相互作用，解除肿瘤微环境对T细胞的抑制信号，从而恢复并增强T细胞的增殖、活化和效应功能，促进肿瘤细胞杀伤。联合化疗可能通过诱导免疫原性细胞死亡，释放肿瘤抗原，进一步增强抗肿瘤免疫应答。该机制为，基于药物靶点和适应症。

入选标准：

1. 自愿参加并签署书面知情同意书；

2. 签署知情同意书时年龄18~75周岁（含两端值），性别不限；

3. 美国东部肿瘤协作组（ECOG）体力状况评分0~1分；

4. 预期生存期≥3个月；

5. 经组织学或细胞学证实的、不可切除的局部晚期或复发/转移性胆道癌，包括胆管癌（肝内或肝外）和胆囊癌；

6. 队列1和队列2的患者既往未曾接受过针对局部晚期不可切除或转移性疾病的任何系统抗肿瘤治疗，包括但不限于靶向治疗、化疗、免疫治疗等；对于既往新辅助和/或辅助阶段的系统性治疗，疾病复发或进展时间需在末次给药后≥6个月。

7. 队列3的患者既往仅接受过用于局部晚期不可切除或转移性疾病的一线系统性治疗且治疗失败，且该治疗方案需包含吉西他滨。治疗失败定义为治疗过程中或治疗后发生疾病进展或不耐受（需有书面记录）。对于既往新辅助和/或辅助阶段的系统性治疗，疾病复发或进展时间需在末次给药后＜6个月的视为接受过1线治疗。

8. 根据RECIST v1.1标准，至少有一个可测量病灶；对于只有一个可测量病灶且既往接受过放疗或其他任何局部治疗的患者，该病灶须在既往局部治疗范围外或必须在治疗后出现有记录的疾病进展；

9. 肿瘤组织样本经中心实验室免疫组织化学（IHC）检测方法确定为CLDN18.2阳性，阳性定义为免疫组化法（IHC）染色强度≥2+的肿瘤细胞数≥1%；

10. 首次研究给药前7天内具有足够的器官功能（获得实验室检查前14天内未使用任何血液成分、细胞生长因子、升白药、升血小板等）；

11. (1)中性粒细胞绝对计数≥1.5×109/L；

12. (2)血小板≥90×109/L；

13. (3)血红蛋白≥90 g/L；

14. (4)白蛋白≥30 g/L；

15. (5)丙氨酸氨基转移酶（ALT）和天门冬氨酸氨基转移酶（AST）≤2.5×ULN（存在肝转移时，≤5×ULN）；总胆红素（TBIL）≤1.5×ULN（胆道梗阻时允许胆管引流，引流后(6)≤2×ULN）；

16. (7)Cockcroft-Gault公式计算的肌酐清除率（CrCL）≥ 50 mL/min；

17. (8)凝血酶原时间（PT）、活化部分凝血活酶时间（APTT）和国际标准化比值（INR）≤1.5×ULN；

18. (9)尿蛋白定性≤1+（若尿蛋白定性≥2+，则需进行24小时尿蛋白定量检查，结果＜1g则允许纳入）；

19. 非妊娠期或哺乳期女性；有生育能力的患者（男性和女性）必须同意从签署知情同意书起至末次用药后至少90天内与其伴侣一起使用可靠的避孕方法（定义为：年避孕失败率＜1%；避孕措施和要求见附录7）；育龄期的女性患者在首次研究给药前7天内的血清妊娠检查必须为阴性

排除标准：

1. 壶腹部癌，组织学或细胞学病理证实为小细胞癌、神经内分泌肿瘤、淋巴瘤、肉瘤和/或粘液性囊性肿瘤的胆道肿瘤。

2. 首次研究给药前5年内患有除胆道癌之外的其他恶性肿瘤（已经治愈的宫颈原位癌、基底细胞或鳞状上皮细胞皮肤癌、局限性前列腺癌或乳腺原位导管癌除外）；

3. 既往接受过器官移植/异基因骨髓移植或正在等待预计研究期间接受器官移植/异基因骨髓移植；

4. 首次研究给药前14天内接受过具有抗肿瘤适应症的中药治疗；首次研究给药前28天内接受过化疗、放疗、局部治疗、靶向治疗或免疫治疗等抗肿瘤治疗；首次研究给药前14天内接受过针对骨转移和/或疼痛的姑息性放疗；

5. 既往抗肿瘤治疗的所有毒性反应未恢复到CTCAE v5.0标准评价≤1级，不包括脱发（任何等级）或其他研究者认为无安全风险的毒性反应；

6. 首次研究给药前28天内参加过其他干预性临床试验并使用了干预性措施（如药物或器械）；

7. 首次研究给药前28天内接受过主要脏器外科手术（不包括穿刺活检、静脉置管）或出现过显著外伤；

8. 首次研究给药前28天内接受了减毒活疫苗接种或预计研究治疗期间进行8.减毒活疫苗接种；

9. 既往接受过靶向CLDN18.2的治疗，包括但不限于单抗、双抗、嵌合抗原受体T细胞免疫疗法（CAR-T）或抗体偶联药物（ADC）等；

10. 首次研究给药前14天内接受过或预期研究治疗期间需要接受全身使用的皮质类固醇（每天＞10 mg泼尼松或等效剂量）或其他免疫抑制剂治疗（包括但不限于环磷酰胺、甲氨蝶呤、沙利度胺等），但允许在无活动性自身免疫疾病的情况下使用生理剂量的皮质类固醇（即每天≤10 mg的强的松或等效剂量）替代疗法治疗肾上腺皮质功能不全，允许局部、眼部、关节腔内、鼻内和吸入使用糖皮质激素，允许使用糖皮质激素预防造影剂过敏；

11. 首次研究给药前2年内患有需要全身性治疗的活动性自身免疫性疾病或自身免疫疾病史（包括但不限于间质性肺炎、葡萄膜炎、肠炎、肝炎、垂体炎、血管炎、心肌炎、肾炎、甲状腺功能亢进、甲状腺功能降低）（除外：使用稳定剂量的甲状腺替代激素治疗的甲状腺功能减退，或使用稳定剂量的胰岛素治疗的I型糖尿病，或仅有皮肤病表现的白癜风）；

12. 既往发生过抗体类药物或免疫治疗相关的严重不良反应或对抗体类药物或免疫治疗不耐受，包括但不限于严重的过敏反应、≥3级免疫相关不良事件（irAE）或曾因任何级别的irAE而终止免疫治疗；

13. 既往曾接受过吉西他滨和/或顺铂治疗且出现治疗不耐受（仅适用于队列1和队列2）；既往曾接受过奥沙利铂和/或卡培他滨治疗且出现治疗不耐受（仅适用于队列3）；

14. 吞咽困难或其他原因而无法吞服卡培他滨（仅适用于队列3）；

15. 既往对QLS31905、QL2107或其他大分子蛋白制剂、吉西他滨、顺铂的任何成分或辅料过敏（仅适用于队列1和队列2）；既往对QLS31905或其他大分子蛋白制剂、奥沙利铂、卡培他滨的任何成分或辅料过敏（仅适用于队列3）；

16. 已知的中枢神经系统转移；

17. 营养状况不佳，体重≤40 kg或体重指数（BMI）＜18.0 kg/m2；若经过对症营养支持且在首次研究给药前获得纠正并经研究者评估后可考虑继续筛选入组；

18. 首次研究给药前28天内发生过严重的全身性感染或存在无法解释的≥38.5℃的发热事件，如需要住院治疗或≥2周抗生素静脉给药治疗的感染并发症、菌血症、重症肺炎等；首次研究给药前14天内发生过需要接受静脉注射或口服抗生素治疗的活动性感染。但允许接受预防性抗生素治疗者入组（如预防泌尿系感染）；

19. 有严重的心脑血管疾病，包括但不限于：

20. 合并有严重的心脏节律或传导异常，如需要临床干预的室性或室上性心律失常、Ⅱ-Ⅲ度房室传导阻滞，不稳定性心绞痛等；

21. QTcF间期≥450 ms（男性）或QTcF间期≥470 ms（女性）（若筛选期QTc异常，可间隔2~5分钟连续检测三次，取其平均值）；

22. 首次研究给药前6个月内发生急性冠脉综合征、充血性心力衰竭、主动脉夹层、脑梗塞、一过性脑缺血（TIA）、脑出血、心肌梗死、不稳定性心绞痛、冠状动脉支架植入术、冠状动脉搭桥术或其他3级及以上心脑血管事件；

23. 美国纽约心脏病协会（NYHA）心功能分级≥II级或左室射血分数（LVEF）＜50%；

24. 合并有控制不佳的高血压（经2种及以上药物治疗后，收缩压≥160 mmHg，和/或舒张压≥100 mmHg），或既往曾发生过高血压危象或高血压脑病。

25. 存在下列血栓形成或出血风险：

26. 首次研究给药前3个月内的出血病史或明显的出血倾向，例如穿孔、溃疡出血、呕血、咯血、肿瘤出血、内镜下存在食管胃底静脉曲张、持续的大便潜血阳性/黑便等；

27. 首次研究给药前3个月内有动脉血栓、深静脉血栓、肺栓塞或其他任何严重血栓栓塞的病史（植入静脉输液港或导管源性血栓形成以及浅表静脉血栓可不视为“严重”血栓栓塞）；

28. 研究者认为的未来具有较高出血或血栓形成风险的其他状况，例如入组时伴有凝血功能异常正在接受溶栓或抗凝治疗的高出血倾向者3)（例如，阿司匹林＞325 mg/天，氯吡格雷>75 mg/天、双嘧达莫、噻氯匹定或西洛他唑等），存在门脉高压证据（如影像学提示门脉高压伴脾肿大）。

29. 存在严重晚期疾病可能在短期内危及生命的合并症，如伴有中-大量且无法控制需要穿刺引流的第三腔隙积液（如胸腔积液、心包积液、盆腔积液或腹水等）、癌性淋巴管炎、超过50%肝脏受侵等；

30. 经研究者判断存在不适合入组的消化道疾病，如经对症治疗后无法缓解的呕吐/腹泻、严重的胃溃疡/十二指肠溃疡、消化道梗阻（包括不完全性肠梗阻）、无法吞咽、吸收不良综合征、胰腺炎、溃疡性结肠炎、炎症性肠病等；若既往发生恶心呕吐腹泻等消化道症状，需恢复至≤1级；

31. 存在已知或可疑的间质性肺炎、尘肺、严重影响呼吸功能的中重度肺部疾病（包括但不限于特发性肺组织纤维化、机化性肺炎/闭塞性细支气管炎、慢性阻塞性肺病等）；

32. 乙肝患者（乙肝表面抗原HBsAg阳性和/或乙肝核心抗体HBcAb阳性且检测HBV-DNA≥2000 IU/mL或104 cps/mL；仅可进行定性检查的中心，HBV DNA检测结果为阳性；入组本研究的乙肝病毒感染者应根据当地治疗指南接受抗病毒治疗且愿意在研究治疗期间接受抗病毒治疗）；丙肝患者（HCV抗体阳性且检测HCV-RNA提示有病毒复制）；已知HIV阳性病史或HIV筛查阳性;梅毒筛查阳性（对于筛选期梅毒螺旋体特异性抗体检测阳性，非梅毒螺旋体血清学检测（如RPR试验或TRUST试验）结果阳性且滴度≤1：2且不需要临床干预治疗者可以考虑入组）；

33. 根据研究者的判断，可能增加研究相关的风险、可能干扰对研究结果的解释、或其他不适合入组的患者，例如有精神类药物滥用、酗酒或吸毒史，患有严重的精神、神经、呼吸、泌尿等系统疾病等。

开展地区：四川

参与本研究免费获得试验药物与相关检查，可随时无条件退出。