奥布替尼BTK淋巴瘤二线靶向III期

招募淋巴瘤受试者

药物介绍：BTK

研究基本信息：

适应症：淋巴瘤

研究阶段：III期

用药方案：奥布替尼口服每日一次，联合利妥昔单抗静脉输注375mg/m²每3周一次

药物机制：奥布替尼通过选择性抑制BTK，阻断B细胞受体信号通路，抑制B细胞增殖、存活和迁移，从而诱导肿瘤细胞凋亡。利妥昔单抗与CD20抗原结合后，通过抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用、补体依赖性细胞毒作用及直接诱导凋亡等机制清除恶性B细胞。两药协同作用，增强抗肿瘤免疫应答，克服肿瘤微环境介导的耐药，提高治疗缓解率及持续时间。

入选标准：

1. 受试者必须符合下列所有标准方可入选：

2. 年龄≥18 岁，性别不限。

3. 经组织病理学确诊的 B 细胞非霍奇金淋巴瘤 MZL（脾、淋巴结或结外）。

4. 既往接受过至少 1线含抗 CD20单抗的系统性治疗（联合治疗需至少 2个周期；抗 CD20 单抗单药治疗则至少 4 次；若在治疗中发生疾病进展，对治疗次数及周期数没有要求）。

5. 复发或难治的疾病，即接受最近一线治疗后未达到至少 PR，或在接受最近一线治疗中或治疗结束后出现疾病进展。难治性疾病定义为：接受最近一线治疗后未达到至少部分缓解（PR），或者在接受最近一线治疗中或末次治疗结束后 6 个月内出现疾病进展（PD）；复发定义为：最近一线治疗在末次治疗结束后≥6 个月后出现 PD。

6. 通过增强计算机断层扫描（CT）或增强核磁共振成像（MRI）确认的至少 1 个可测量的病灶，定义为双径上都可清晰测量，淋巴结病灶最长径> 1.5 cm，结外病灶最长径> 1.0 cm。

7. ECOG 体能评分 0-2 分。

8. 患者必须符合以下实验室标准：

9. a) 中性粒细胞绝对计数（ANC）≥1.0×109/L，如果经近期骨髓穿刺和骨髓活检证实骨髓受累，则 ANC ≥0.75×109/L，实验室检查前 7天内未接受生长因子、14 天内未接受长效生长因子的治疗；

10. b) 血小板≥ 75×109/L，如果经近期骨髓穿刺和骨髓活检证实骨髓受累，则血小板 ≥50×109/L，实验室检查前 7 天内未输血小板，未使用生长因子；

11. c) 血红蛋白≥80 g/L，如果经近期骨髓穿刺和骨髓活检证实骨髓受累，则血红蛋白≥75 g/L，实验室检查前 7 天内未输注红细胞；

12. d) 丙氨酸转氨酶（ALT）和天冬氨酸转氨酶（AST）≤3 ×正常上限（ULN）；

13. e) 总胆红素≤1.5×ULN，除非胆红素升高是由于淋巴瘤累及肝脏。肝脏受累总胆红素≤3×ULN；

14. f) 估计肌酐清除率≥30 mL/min/1.73m2（采用 Cockcroft-Gault 公式计算）；

15. g) 凝血功能：国际标准化比率（INR）≤1.5 × ULN。

16. 有生育能力的女性和男性必须在首次给药前 4 周直至整个研究期间和之后实施避孕。对于女性，需要在签署知情同意书后直至末次使用来那度胺后 4 周内，或末次使用利妥昔单抗后 12 个月内，或末次使用奥布替尼后1个月内，或最后一剂试验用药品后3个月内（以时间较长者为准），采取方案规定的两种可靠的避孕措施。男性还必须同意在研究期间和之后不捐献精子。对于男性，这一限制是在签署知情同意书后直至末次使用来那度胺后 4 周内，或末次使用利妥昔单抗后 12 个月，或末次使用奥布替尼后 1 个月内，或最后一剂试验用药品后 3 个月内，以时间较长者为准。

17. 有生育能力的女性在筛选时必须血妊娠结果阴性（β-人绒毛膜促性腺激素[β-hCG]）。10. 预期生存时间≥6 个月。

18. 试验筛选前自愿签署书面知情同意书，表明患者了解研究的目的和所需的程序并愿意参与研究。

排除标准：

1. 受试者符合下列任意一条标准将被排除：

2. 疾病转化为侵袭性淋巴瘤。怀疑转化者，须对可疑病灶进行活检以排除转化。

3. 在首次给药前 2 周内接受过以下抗肿瘤治疗：氮芥类，放射性毒素或毒素免疫偶联物，其他化疗，治疗性抗肿瘤抗体，或放射治疗。

4. 在筛选期，应避免使用以抗肿瘤为目的的糖皮质激素。出现以下情况应排除：强的松>20 mg/天，连续使用>7 天；或强的松总量>140 mg，或其等效药物。

5. 在首次给药前 4 周内接受了任何研究药物，或计划在研究期间同时参加另一项治疗性试验（已终止治疗、处于长期随访的除外）。

6. 既往接受过任何 BTK 抑制剂规范治疗。

7. 来那度胺联合利妥昔单抗（R2）难治的患者。R2难治定义为 R2充分治疗未获得过 PR 及以上疗效，或在联合用药治疗中或末次用药后 6 个月内发生疾病进展者。

8. 既往接受过同种异基因造血干细胞移植。在首次给予试验用药品前的 6个月内接受过自体造血干细胞移植。既往接受过 CAR-T 治疗。

9. 已知的中枢神经系统淋巴瘤，以及淋巴瘤累及中枢神经系统或脑膜者。

10. 在首次用药前 2 年内患有其他恶性肿瘤。以下除外：在研究开始之前的任何时间已被治愈的皮肤基底细胞或鳞状细胞癌或宫颈原位癌、甲状腺癌、肺部原位癌伴或不伴有微小浸润者；在研究前任何时间不需要治疗的低级别早期局部前列腺癌（Gleason 评分为≤ 6）；出于治愈目的接受过适当治疗且在入组前≥ 3 年无治疗的情况下无复发转移迹象。

11. 有无法控制的或重要的心血管疾病，包括：

12. a) 在首次给予试验用药品前的 6 个月内出现充血性心力衰竭、不稳定型心绞痛、心肌梗塞、纽约心脏病协会（NYHA）心功能分级 III-IV级；筛选期左室射血分数（LVEF） <50%；

13. b) 在筛选时经专科医师判断存在需要治疗的有临床意义的心律失常但未得到有效控制，包括但是不限于左束支传导阻滞、2 度房室传导阻滞、3 度房室传导阻滞、窦性心动过缓（<50 次/分）；

14. c) 原发性心肌病（如扩张型心肌病、肥厚型心肌病、致心律失常性右室心肌病、限制型心肌病、未定型心肌病）；

15. d) 有临床意义的 QTcF 间期延长病史，或筛选期 QTcF 间期 > 480 ms（计算公式见附录 4）；

16. e) 患有难以控制的高血压（在改善生活方式的基础上，应用了合理、可耐受的足量 2 种或 2 种以上降压药物[包括利尿剂]1 个月以上血压仍未达标，或服用 4 种及 4 种以上降压药物才能有效控制血压）。

17. 首次给药前 6 个月内有栓塞性疾病病史（包括但不限于：脑梗死、下肢深静脉血栓[DVT]、肺梗死[PE]等）。高危血栓栓塞或血栓形成的患者，经研究者评估需要采取静脉血栓栓塞事件预防措施，但不能或不愿意采取静脉血栓栓塞事件预防措施者。

18. 根据 CTCAE v5.0，筛选前 2 个月内有 3~4 级的活动性出血，或正在使用抗凝药物（服用新型口服抗凝药物的患者可以入组），或者研究者认为有明确的出血倾向。

19. 筛选期存在严重的胃肠道异常，可能影响药物的摄入、转运或吸收（如无法吞咽、慢性腹泻、肠梗阻等），或胃或小肠全切除的患者。

20. 筛选前 4 周内进行过大外科手术。但以诊断为目的的病灶穿刺/切除/切取活检和内窥镜检查将豁免于此排除标准之外。插入血管通路装置也将豁免于此排除标准之外。

21. 首次用药前 14 天内出现需要使用静脉内抗生素、抗病毒或抗真菌药物治疗的活动性感染；HBsAg 阳性；或者 HBcAb 阳性且 HBV DNA 阳性（HBcAb 阳性但 HBsAg阴性的受试者，如果 HBV DNA 阴性并愿意接受HBV DNA 监测，则可以入组）；HCVAb 阳性合并 HCV RNA 阳性（HCV 抗体阳性但 HCV RNA 阴性的受试者可以入组）；HIV/AIDS；以及其他有治疗指征但未得到有效控制的感染性疾病。

22. 有临床意义的间质性肺疾病、尘肺、放射性肺炎、药物相关肺炎等患者。

23. 需要持续免疫抑制治疗（如静脉或口服糖皮质激素）的活动期自身免疫性疾病。对于与原发淋巴瘤相关的稳定的免疫性血小板减少症、自身免疫性溶血性贫血或其他自身免疫性疾病患者，经与医学监查员讨论后，可能有资格参加本研究。允许局部或吸入使用类固醇激素，允许短期（≤2 周）使用低剂量（≤20 mg/天）的强的松或等效剂量的全身性类固醇激素治疗。

24. 有进行性多灶性脑白质病（PML）病史。

25. 任何精神或认知障碍，可能会限制其对知情同意书的理解、执行以及研究的依从性。

26. 吸毒、酗酒或有物质滥用史的患者。

27. 末次使用 CYP3A 抑制剂或 CYP3A 诱导剂距离首次试验用药时间不足 2周（或不足 5 个半衰期，以时间较长者为准），或者计划参与本研究期间同时服用强效CYP3A 抑制作用或强效 CYP3A 诱导作用的药物或食物。

28. 在首次给药前 4 周内，接种了活疫苗或减毒活疫苗。

29. 已知对试验用药品或同类药物或其任何成分/辅料存在严重过敏或超敏反应者。

30. 妊娠期、哺乳期或计划怀孕的女性。

31. 研究者认为，任何会使患者处于无法接受的风险和/或将阻止患者签署知情同意书的严重医疗状况，包括但不限于肝脏、肾脏、血液、胃肠道、内分泌、肺、神经、脑或精神疾病，在研究者看来患者参加研究会面临不可接受的风险。

开展地区：甘肃

参与本研究免费获得试验药物与相关检查，可随时无条件退出。