DLL3×CD3三抗神经内分泌癌二线III期

招募其他受试者

药物介绍：该试验药物为三特异性抗体，靶向DLL3和CD3，通过同时结合肿瘤细胞表面的DLL3与T细胞表面的CD3，将T细胞定向至DLL3阳性肿瘤细胞。适应症为DLL3阳性（≥50%肿瘤细胞表达）的晚期神经内分泌癌（NEC）二线及以上患者，不包括小细胞肺癌。DLL3在神经内分泌肿瘤中高表达，是潜在的肿瘤特异性靶点。

研究基本信息：

适应症：其他

研究阶段：III期

用药方案：静脉输注，剂量爬坡后推荐剂量，每周或每2周给药一次

药物机制：该三特异性抗体通过两个DLL3结合域增强对肿瘤细胞的亲和力，并通过CD3结合域招募并激活T细胞，形成免疫突触，诱导T细胞释放穿孔素和颗粒酶，从而特异性杀伤DLL3阳性肿瘤细胞。该机制不依赖MHC识别，可绕过肿瘤免疫逃逸，同时可能减少对正常组织的毒性。

入选标准：

1. 对本试验已充分了解并自愿签署知情同意书；

2. 签署知情同意书时年龄≥18 且≤75 周岁，男性或女性；

3. 经组织病理学或细胞学确诊为晚期神经内分泌癌（NEC），不包括小细胞肺癌或复合型小细胞肺癌患者。同时需满足：DLL3 阳性的二线及以上 NEC 人群：既往至少经含铂方案治疗后复发或进展。各线治疗期间或治疗后需有经影像学确认的疾病进展。注：DLL3 阳性：≥50%的肿瘤细胞 DLL3 任意强度染色，IHC方法。复合型小细胞肺癌：小细胞肺癌同时伴有其他任何非小细胞肺癌成分，如腺癌、鳞状细胞癌、大细胞神经内分泌癌等。除大细胞神经内分泌癌需满足至少 10%的比例外，其他非小细胞肺癌类型可以是任何比例。

4. 同意提供肿瘤标本用于病理类型复核。

5. 提供新鲜活检（不接受骨活检、细针穿刺活检及胸腹水样本）或 24个月内合格的存档肿瘤组织样本，用于检测 DLL3 表达水平；

6. 首次给药前 7 天内东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评分：0~1分；

7. 预计生存时间超过 3 个月；

8. 已从既往抗肿瘤治疗的不良反应中恢复至CTCAE v6.0标准≤1级或基线水平（研究者判断无安全风险的毒性除外，如脱发、可激素替代治疗的甲状腺功能低下、闭经、月经不调、≤2 级的周围感觉神经病变或低镁血症等）；

9. 男性受试者和有生育能力的女性受试者（除非为绝经后、手术绝育）及伴侣，均必须从签署知情同意书至试验药物末次给药后至少 6个月内采取至少 1 种有效的避孕方法（详见附录 13.3 避孕措施、有生育能力的女性的定义和避孕要求）；有生育能力的女性受试者还需满足首次给药前 7 天内的血清妊娠试验为阴性；

10. 根据 RECIST v1.1 标准，至少有一个可测量的肿瘤病灶。若靶病灶需要穿刺活检，则穿刺后至少 1 周再进行基线肿瘤影像学检查。对于既

11. 往进行过放射性治疗的病灶，仅当该病灶在放疗后出现明确增大，方可将该病灶纳入可测量病灶。

排除标准：

1. 接受以下任何治疗的患者：

2. 1 既往联合或序贯使用过靶向 DLL3或 CD3 的药物（含研究性质）；

3. 2 首次给药前 4 周内接受过化疗、生物治疗、内分泌治疗（激素替代除外）、大分子靶向治疗或未上市药物治疗。局部姑息性放疗、有抗肿瘤适应症的中药、小分子靶向药物距首次使用研究药物≤2周；

4. 3 首次给药前 4 周内，接受过大型手术（定义为涉及重要器官、组织或解剖结构的切除、重建或修复的手术。以组织活检为目的的手术不属于大手术）；首次给药前 14 天内，接受过改善肿瘤并发症或减少肿瘤并发症风险的手术（如：进行肾造瘘术或尿道支架置入术等）；或尚未从以上既往手术中完全恢复；

5. 4 首次给药前 14 天内服用全身免疫抑制药物，如皮质类固醇（剂量＞10 mg/天强的松或等效剂量；方案允许的预处理药物和吸入性及局部使用糖皮质激素除外）；

6. 5 首次给药前 4 周内使用任何针对病毒感染（新冠肺炎、流感、水痘等）的活疫苗。

7. 入组前 12 个月内患有中枢神经系统疾病的患者，如癫痫发作、脑出血、瘫痪、失语、脑梗死（陈旧性脑梗死除外）、严重脑损伤、痴呆、帕金森病、小脑疾病、精神疾病或任何累及中枢神经系统的自身免疫性疾病；

8. 首次用药前 3 个月内的深静脉血栓事件或动脉血栓事件；

9. 在研究药物首次给药前 14 天内接受过输血、促红细胞生成素（EPO）、粒细胞集落刺激因子（G-CSF）、输注白蛋白及肾脏替代治疗等；

10. 给药前 1 周内，符合下列任何一项或多项标准：

11. 1 血常规：中性粒细胞计数＜1.5×10^9/L，血小板＜100×10^9/L，或血红蛋白＜90 g/L；

12. 2 肝功能：谷丙转氨酶（ALT）或谷草转氨酶（AST）≥3×ULN，肝转移患者 ALT 或 AST≥5×ULN；总胆红素（TBIL）≥1.5×ULN，肝转移患者 TBIL≥2×ULN；白蛋白＜30 g/L；

13. 3 肾功能：血肌酐（Scr）≥1.5×ULN且肌酐清除率＜50 mL/min（根据 Cockcroft-Gault 公式，参见附录 13.5 肌酐清除率计算公式）；

14. 4 国际标准化比率（INR）＞1.5，或活化部分凝血酶原时间（APTT）＞1.5×ULN。 6. 病史、计算机断层扫描（CT）或磁共振成像（MRI）检测提示存在中枢神经系统（CNS）转移灶（脑部转移病灶经过放射治疗或手术治疗；首次给药前 1 周内未使用皮质醇类、抗惊厥类、脱水药物控

15. 制症状，影像学提示脑部病灶稳定，无进展或新发，且无神经系统症状者除外）；

16. 有难以控制的第三腔隙积液（如大量的胸腔积液、腹水或心包积液），或需要反复引流、给予脱水、利尿治疗的积液，经研究者判断不适合入组；

17. 既往接受抗肿瘤免疫治疗时，出现过严重的、危及生命的免疫介导性不良事件或输液相关反应，包括导致永久停药的事件；

18. 患有严重的心血管疾病，包括但不限于以下情况：

19. 1 首次给药前 6 个月内患有急性心肌梗塞、不稳定性心绞痛、接受过冠状动脉成形术或支架；

20. 2 纽约心脏病协会Ⅱ至Ⅳ级充血性心力衰竭或左室射血分数（LVEF）＜50%或正常值下限；

21. 3 未能控制的高血压（尽管使用了最优治疗，但收缩压≥160mmHg 和/或舒张压≥100 mmHg）；9.4 基线期心电图 QTcF 间期延长（＞480/ms）；

22. 5 既往存在心肌炎、心肌病及＞2 级的心律失常（CTCAE v6.0）；

23. 有自身免疫疾病病史，包括但不限于系统性红斑狼疮、肾炎、银屑病、类风湿性关节炎、炎性肠道疾病、自身免疫性肝炎（除外以下：Ⅰ型糖尿病、无需全身治疗的皮肤病（如白癜风）、已控制的乳糜泻、已控制的自身免疫性甲状腺炎、童年患哮喘成人后完全缓解无需任何干预）；

24. 当前存在活动性感染，且需要接受系统性抗感染治疗（例如急性细菌感染、结核病、活动性乙型/丙型肝炎、活动性梅毒等）：

25. 1 活动性人类免疫缺陷病毒感染定义为：人类免疫缺陷病毒抗体阳性；

26. 2 活动性乙型肝炎定义为：HBsAg 或 HBcAb 检测结果为阳性或者超出正常参考值范围者且伴随乙型肝炎病毒滴度＞2500拷贝/mL或 500 IU /mL（受试者首次给药前接受抗乙肝病毒治疗至少 14天，HBV-DNA 降至≤2500 拷贝/mL 或 500 IU /mL，且同意研究期间继续治疗者除外）；

27. 3 活动性丙型肝炎定义为：丙型肝炎抗体阳性或者超出正常参考值范围且 HCV-RNA 阳性；

28. 间质性肺部疾病（ILD）、间质性肺炎（无症状且无需治疗者除外）或活动性非感染性肺炎者，或在筛选期检查时无法通过影像学检查排除的疑似 ILD/间质性肺炎的患者；

29. 需吸氧支持且存在呼吸衰竭风险（依据动脉血气分析判定）或需其它呼吸支持治疗者；

30. 肿瘤病灶累及大血管或有其他明显出血风险；

31. 首次给药前五年内患有任何其他活动性恶性肿瘤（除外已根治性切除且未复发的皮肤基底细胞癌、皮肤鳞状细胞癌、浅表性膀胱癌、局部前列腺癌、原位宫颈癌或其他原位癌）；

32. 既往接受过同种异体干细胞或实质器官移植；

33. 已知对试验药物或其任何辅料过敏；对人源化抗体或融合蛋白产生重度变态反应、类过敏或其它超敏反应病史；

34. 在筛选期正处在哺乳期或血清妊娠结果阳性的女性受试者；

35. 研究者认为受试者存在其他原因而不适合参加本临床研究。

开展地区：广东

参与本研究免费获得试验药物与相关检查，可随时无条件退出。