TQ05105 JAK/ROCK抑制剂骨髓纤维化II期

招募其他受试者

药物介绍：JAK/ROCK抑制剂

研究基本信息：

药物名称：TQ05105

适应症：其他

研究阶段：II期

用药方案：口服给药，每日一次或两次，连续给药，28天为一周期

药物机制：TQ05105作为JAK/ROCK抑制剂，其作用机制主要通过双重抑制JAK激酶（包括JAK1、JAK2等）和ROCK激酶。JAK-STAT通路是骨髓纤维化发病的核心驱动因素，尤其是JAK2突变（如V617F）导致信号持续激活，促进异常造血和炎症因子释放。TQ05105通过竞争性结合JAK激酶的ATP结合位点，阻断STAT磷酸化及下游基因转录，从而抑制异常细胞增殖和脾脏髓外造血。同时，抑制ROCK激酶可下调纤维化相关因子（如TGF-β）的表达，减少骨髓胶原沉积和纤维化进展。此外，双重抑制可能协同增强抗纤维化效应，并改善脾脏体积和全身症状，该机制基于药物类别和适应症。

入选标准：

1. 受试者自愿加入本研究，签署知情同意书，依从性好；

2. 年龄：18周岁及以上（签署知情同意书时）；ECOG PS评分：0-2分；预计生存期超过24周；

3. 根据 WHO标准（2016版）诊断为 PMF者、或根据 IWG-MRT标准诊断为 Post-PV-MF或 Post-ET-MF者；无论是否 JAK2突变均可入组；

4. 根据 DIPSS预后分级标准评估为中危或高危的骨髓纤维化者；

5. 队列 1：两次肌酐检测至少间隔 3天（首次检查结果可接受筛选前 30天内外院或本院检测结果)，且前后两次检测血肌酐结果波动绝对值（计算公式：｜第 2次结果-第 1次结果｜/第 1次结果）小于 30%；要求筛选期个体肾小球滤过率（GFR，mL/min，采用 MDRD公式，根据第二次血肌酐检测结果进行分级）：≥90 mL/min（肾功能正常），或 60≤GFR≤89mL/min（轻度肾功能不全，CKD2期）或 30≤GFR≤59mL/min（中度肾功能不全， CKD3期）；

6. 队列 2：既往接受过 JAK抑制剂治疗且难治/复发/不耐受的 MF受试者（难治：服用 JAK抑制剂治疗累计≥3个月，MRI/CT检查显示与服用 JAK抑制剂前比较脾脏体积缩小<10%或增大，或 B超/触诊较服用 JAK抑制剂前脾脏缩小＜30%或增大者；复发：服用 JAK抑制剂治疗累计≥3个月并获得初步脾脏缓解后，出现脾脏再次增大（经 MRI/CT评估脾脏体积缩小<10%，或 B超/触诊显示脾脏大小较基线缩小<30%，或参照 ELN和 IWG-MRT共识脾脏变化满足进展条件），；不耐受：服用 JAK抑制剂治疗累计≥28天（除外过敏所致）且：在 JAK抑制剂治疗期间仍需红细胞输注或输注频率增加者，或发生 3级或以上血小板计数降低，或发生 3级或以上贫血，或发生 3级或以上血肿/出血者）；

7. 脾脏肿大：触诊脾缘达到或超过肋下至少 5cm或 MRI/CT评估显示脾脏体积≥450 cm³（队列 1除外）；

8. 外周血原始细胞和骨髓原始细胞均≤10%；

9. 在检查前 2周内未接受生长因子、集落刺激因子、血小板生成因子或血小板输注，且首次用药前 7天内血红蛋白（HGB）≥ 80g/L（对于筛选期 HGB＜80g/L的受试者，若筛选前 3个月内 HGB没有进行性下降趋势，且从未低于 65g/L，可与申办方沟通后，酌情考虑纳入研究）、血小板计数（PLT）≥100×109/L及中性粒细胞绝对值（NEUT）≥1.0×109/L；

10. 首次用药前 7天，主要器官功能正常，即符合下列标准：总胆红素（TBIL）≤ 3倍正常值上限（ULN）；血清肌酐（Cr）≤ 1.5倍 ULN或肌酐清除率（Ccr）≥50ml/min（队列 1不受此限制） ；凝血功能检查需符合：凝血酶原时间（PT）、活化部分凝血活酶时间（APTT）、国际标准化比值（INR）≤ 1.5×ULN（未接受过抗凝治疗）；心脏彩超评估左室射血分数（LVEF）≥50%；

11. 育龄女性受试者应同意在研究期间和研究结束后 6个月内必须采用避孕措施（如宫内节育器、避孕药或避孕套）；在首次用药前的 7天内血清妊娠试验阴性，且必须为非哺乳期受试者；男性受试者应同意在研究期间和研究期结束后 6个月内必须采用避孕措施。

排除标准：

1. 既往曾接受过异体干细胞移植，或首次用药前 3个月内接受过自体干细胞移植，或近期计划干细胞移植者；

2. 既往接受过 2种或 2种以上 JAK抑制剂治疗者（队列 1不受此限制）；

3. 既往进行过脾切除术者，或首次用药前 6个月内接受过脾区放射治疗者（包括内放射和外放射）；

4. 首次用药前 3年内出现过或当前同时患有其它恶性肿瘤。以下两种情况可以入组：经单一手术治疗的其他恶性肿瘤，达到连续 5年的无疾病生存（DFS）；治愈的子宫颈原位癌、非黑色素瘤的皮肤癌和表浅的膀胱肿瘤[Ta(非浸润性肿瘤)，Tis(原位癌)和 T1(肿瘤浸润基膜)]；

5. 具有影响药物口服或吸收的多种因素（如无法吞咽、胃肠道切除术后、急慢性腹泻和肠梗阻等）者；

6. 既往治疗引起的非血液学毒性反应未恢复至≤1级（血压参见第 14条；不包括脱发）；

7. 首次用药前 4周内接受了重大外科治疗或存在明显创伤性损伤者；

8. 存在先天性出血或先天性凝血性疾病者；

9. 首次用药前 6个月内发生过动/静脉血栓事件，如脑血管意外（包括暂时性缺血性发作、脑出血、脑梗塞）、深静脉血栓及肺栓塞等；

10. 具有精神类药物滥用史或有精神障碍者；

11. 活动性或未能控制的严重感染（≥CTC AE 2级感染）者；

12. 活动性乙型肝炎病毒（HBV）感染者，即 HBV DNA阳性（>2500拷贝/mL或>500IU/mL，且大于正常值上限）；或丙型肝炎病毒感染（HCV）且 HCV RNA阳性（>1×103拷贝/mL）者；

13. ≥2级心肌缺血或心肌梗塞、心律失常、QT间期延长（男 QTc ≥450ms，女 QTc ≥470ms）及≥2级充血性心功能衰竭（纽约心脏病协会 NYHA分级）者；

14. 经过标准治疗后，血压控制不理想（收缩压≥150mmHg或舒张压≥100 mmHg）者；

15. 肾功能衰竭需要血液透析或腹膜透析者；

16. 首次用药前 3个月内新诊断的肺间质纤维化、或药物相关性间质性肺疾病者；

17. 有免疫缺陷病史，包括 HIV阳性或患有其它获得性、先天性免疫缺陷疾病，或有器官移植史者；

18. 患有癫痫并需要治疗者；

19. 首次用药前 2周内使用过任何治疗 MF药物（羟基脲在接受研究药物前 1天停用即可；对于 JAK抑制剂经治人群，JAK抑制剂需在首次使用研究药物前至少 2天内停用；雄激素类药物、促红细胞生成素须在首次使用研究药物前停用）、任何免疫调节剂签如沙利度胺、干扰素（长效重组干扰素-α治疗需停药 4周）】、任何免疫抑制剂（如＞10mg/天强的松或同等强度的皮质类固醇）者；

20. 首次用药前 2周内接受过 NMPA批准药物说明书中明确具有抗肿瘤适应症的中成药（包括复方斑蝥胶囊、康艾注射液、康莱特胶囊/注射剂、艾迪注射液、鸦胆子油注射剂/胶囊、消癌平片/注射剂、华蟾素胶囊等）治疗；

21. 未能控制的胸腔积液、心包积液或腹水者；

22. 首次用药前 4周内有减毒活疫苗接种史或研究期间计划进行减毒活疫苗接种；

23. 已知对研究药物及辅料成分过敏者；

24. 首次用药前 2年内诊断为活动性自身性免疫疾病者；

25. 首次用药前 4周内参加且使用过其他抗肿瘤临床试验药物者；

26. 经研究者的判断，存在严重危害受试者安全或影响受试者完成研究的情况。

开展地区：陕西

参与本研究免费获得试验药物与相关检查，可随时无条件退出。