QLS5132 ADC卵巢癌多线I/II期

招募卵巢癌受试者

药物介绍：ADC类

研究基本信息：

药物名称：QLS5132

适应症：卵巢癌

研究阶段：I期,II期

用药方案：静脉输注，每3周一次，剂量按体重（如2.4mg/kg），直至进展或不可耐受毒性

药物机制：QLS5132的作用机制：其抗体部分与肿瘤细胞表面CLDN6结合后，ADC被内吞进入细胞，随后连接子裂解释放拓扑异构酶I抑制剂类载荷，抑制DNA复制导致肿瘤细胞凋亡。此外，载荷可能诱导免疫原性细胞死亡，激活抗肿瘤免疫应答。该机制对CLDN6阳性的实体瘤具有靶向杀伤作用，同时减少对正常组织的损伤。

入选标准：

1. 参与研究的每例参与者须符合下列所有入组标准：

2. 参与者自愿签署知情同意书（ICF），能够理解和遵循研究的要求。

3. 签署ICF当日年龄≥18周岁，男女不限。

4. 美国东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态（PS）评分为0~1分，并且在首次给药前2周没有恶化。

5. 最小预期生存期大于12周。

6. 经组织或细胞学确认的晚期实体瘤参与者（需提供明确诊断所需关键性免疫组化[IHC]/肿瘤细胞表型/基因检测结果），具体各队列要求如下：

7. 剂量探索阶段：

8. 队列1A和队列2A：

9. •经组织或细胞学确诊的晚期铂敏感复发上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌参与者，同时满足：①疾病进展或复发距离末次含铂化疗完成≥6个月；②不适合接受再次减瘤手术，或参与者拒绝减瘤手术；③对于已知合并BRCA1/2突变的患者，需满足既往接受过PARP抑制剂治疗或不适用PARP抑制剂治疗。

10. •其他充分标准治疗失败或无有效标准治疗，经研究者评估可能从研究治疗中获益的晚期实体瘤参与者。

11. 队列3A：

12. •经组织或细胞学确诊的晚期铂敏感复发上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌参与者，同时满足：①疾病进展或复发距离末次含铂化疗完成≥6个月；②不适合接受再次减瘤手术，或参与者拒绝减瘤手术；③对于已知合并BRCA1/2突变的患者，需满足既往接受过PARP抑制剂治疗或不适用PARP抑制剂治疗。

13. •经组织或细胞学确诊的晚期铂耐药复发上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌参与者，满足其一：①在末次含铂化疗期间出现疾病进展；②末次含铂化疗完成后基于RECIST v1.1标准的最佳总缓解评价为疾病稳定；③末次含铂化疗完成后的6个月内出现疾病进展或复发。

14. •其他充分标准治疗失败或无有效标准治疗，经研究者评估可能从研究治疗中获益的晚期实体瘤参与者。

15. 队列4A和队列5A：

16. •充分标准治疗失败或无有效标准治疗、经组织或细胞学确诊的晚期实体瘤，优先推荐晚期胃癌/胃食管交界处癌、晚期非小细胞肺癌（NSCLC）或晚期子宫内膜癌。

17. •其他充分标准治疗失败或无有效标准治疗，经研究者评估可能从研究治疗中获益的晚期实体瘤参与者。

18. 注：如参与者拒绝接受标准治疗，经研究者评估接受研究治疗可能获益，与申办者达成一致后可考虑入组，必要时需征求伦理委员会同意。

19. 瘤种扩展阶段：

20. 队列1B：

21. •1B-1（PARPi经治的铂敏感复发卵巢癌维持治疗队列）：经组织或细胞学确诊的铂敏感复发上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌参与者，同时满足：①既往接受过PARP抑制剂治疗或不适用PARPi治疗；②既往接受至少1线的含铂化疗后进展或复发，且目前已完成含铂化疗的治疗阶段，当前/最近的铂类药物治疗至少6个周期（因与铂类药物相关的特异性非血液学毒性[例如神经毒性、过敏反应等]而需要提前终止铂类治疗，则必须至少接受4个周期的铂类药物治疗）；③疾病进展或复发距离末次含铂化疗（不包括当前/最近的含铂化疗）完成≥6个月；④经末次含铂化疗后达到RECIST v1.1标准定义的CR或PR）或无临床证据疾病（NED），且有相关记录；⑤在含铂化疗期间以及首次研究用药前，均不应有疾病进展的临床证据（体格检查、影像学检查、CA-125）；⑥首次研究用药（第1周期第1天）须在末次含铂化疗给药后8周内进行。

22. 1B-2（HRP或不适用PARPi的卵巢癌一线维持队列）：经组织或细胞学确诊的上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌参与者，同时满足：①同源重组修复正常（HRP）或不适用PARPi治疗；②已完成一线含铂化疗，铂类药物治疗6~9个周期（因与铂类药物相关的特异性非血液学毒性[例如神经毒性、过敏反应等]而需要提前终止铂类治疗，则必须至少接受4个周期的铂类药物治疗）；③经一线含铂化疗后达到RECIST v1.1标准定义的CR或PR或NED，且有相关记录；④在一线治疗期间以及首次研究用药前，均不应有疾病进展的临床证据（体格检查、影像学检查、CA-125）；⑤首次研究用药（第1周期第1天）须在末次含铂化疗给药后8周内进行。

23. 队列2B：

24. •2B-1（PARPi经治的铂敏感复发卵巢癌治疗与维持治疗队列）：经组织或细胞学确诊的铂敏感复发上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌参与者，同时满足：①既往接受过PARPi或不适用PARPi治疗；②已完成至少一线的含铂化疗，当前/最近的铂类药物治疗至少6个周期（因与铂类药物相关的特异性非血液学毒性[例如神经毒性、过敏反应等]而需要提前终止铂类治疗，则必须至少接受4个周期的铂类药物治疗）；③疾病进展或复发距离末次含铂化疗（不包括当前/最近的含铂化疗）完成≥6个月；④经研究者评估不适合接受再次减瘤手术，或参与者拒绝减瘤手术。

25. •2B-2（HRP或不适用PARPi的卵巢癌一线治疗与维持治疗队列）：经组织或细胞学确诊的上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌参与者，同时满足：①同源重组修复正常（HRP）或不适用PARPi治疗；②参与者应已由具备卵巢癌诊疗经验的外科医生完成肿瘤细胞减灭术，该手术应遵循GCIG会议共识声明，以实现最大程度的减瘤为目标（无法耐受手术或无法满意减瘤的III期和IV期参与者可以纳入）；③疾病进展前不得计划进行减瘤手术；④首次研究用药（第1周期第1天）须在肿瘤细胞减灭术后8周内进行。

26. 队列3B：

27. 队列3B（HRD阳性卵巢癌一线维持治疗队列）：经组织或细胞学确诊的上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌参与者，同时满足：①同源重组修复缺陷（HRD）；②已完成一线含铂化疗，铂类药物治疗6~9个周期（因与铂类药物相关的特异性非血液学毒性[例如神经毒性、过敏反应等]而需要提前终止铂类治疗，则必须至少接受4个周期的铂类药物治疗）；③经一线含铂化疗后达到RECIST v1.1标准定义的完全缓解（CR）或部分缓解（PR）或无临床证据疾病（NED），且有相关记录；④在一线治疗期间以及首次研究用药前，均不应有疾病进展的临床证据（体格检查、影像学检查、CA-125）；⑤首次研究用药（第1周期第1天）须在末次含铂化疗给药后8周内进行。

28. 队列4B和队列5B：

29. •队列4B-1和5B-1（晚期一线胃癌队列）：经组织或细胞学确诊，不可切除的局部晚期或复发性或转移性的胃癌或胃食管结合部（GEJ）癌，同时满足：①病理类型为腺癌；②人类表皮生长因子受体2（HER2）阴性；③既往未接受过系统性治疗，或既往接受过新辅助/辅助化疗（单独或作为根治性放化疗的一部分）、并在新辅助/辅助化疗结束（以晚者计）后≥6个月发生疾病进展或复发。

30. •队列4B-2和5B-2（晚期一线非鳞状NSCLC队列）：经组织或细胞学确诊，不可切除的局部晚期、复发性或转移性的NSCLC参与者，同时满足：①病理类型为非鳞状细胞癌（若存在多种肿瘤成分，则按主要细胞类型分类）；②目前无证据显示存在敏感基因突变（EGFR/ALK/HER2/RET等）且该突变存在获国家药品监督管理局批准的治疗方案（必须能提供既往基于组织学或细胞学检测的EGFR、ALK、HER2、RET等的检测报告，否则在入组之前需要采集肿瘤组织样本[存档或新鲜的，原发或转移的]用于EGFR、ALK、HER2、RET等的突变状态的评估[可在当地实验室或中心实验室检测]）；③晚期阶段既往未接受过系统性治疗，或既往接受过新辅助/辅助治疗、并在新辅助/辅助治疗结束（以晚者计）后≥6个月发生疾病进展或复发。

31. •队列4B-3和5B-3（晚期一线子宫内膜癌队列）：经组织或细胞学确诊的，不可切除的局部晚期、复发性或转移性的子宫内膜癌，同时满足：①既往未接受过系统性治疗，或既往接受过新辅助/辅助化疗（单独或作为根治性放化疗的一部分）、并在新辅助/辅助化疗结束（以晚者计）后≥12个月发生疾病进展或复发；②对于局部/区域复发或远处寡转移灶的参与者，需满足无法通过手术或其他局部治疗手段（包括外放射治疗、阴道近距离放疗等）根治，或参与者拒绝手术或其他局部治疗。

32. •队列4B-4和5B-4（其他实体瘤队列）：其他经组织或细胞学确诊的，经研究者评估可能从研究治疗中获益的晚期实体瘤参与者。

33. 根据RECIST v1.1，参与者至少有1个靶病灶。对靶病灶的要求为：未经过照射等局部治疗的、或经局部治疗后明确进展的可测量病灶，基线期最长径≥10 mm6.（如果是淋巴结，要求最大短径≥15 mm）；不接受仅有脑和/或骨病灶作为靶病灶。

34. 能够提供新鲜或存档的肿瘤组织样本（新鲜样本优先，最长可接受首次给药前3年内的肿瘤组织样本，如样本不足，可与申办者沟通后确认是否筛选和入组）。

35. 首次使用试验用药品前具有足够的器官功能（实验室检查采样前7天内无纠正治疗[包括任何血液成分、集落刺激因子、保肝药等，中药除外]）：

36. （1） 血常规：中性粒细胞绝对计数≥1.5×109/L；血小板计数≥100×109/L；血红蛋白≥90 g/L；

37. （2） 肾功能：血清肌酐≤1.5×正常上限（ULN）；对于肌酐水平＞1.5×ULN的参与者，根据Cockcroft-Gault公式计算的肌酐清除率（CrCl）≥50 mL/min；

38. （3） 肝功能：总胆红素≤1.5×ULN；对于吉尔伯特（Gilbert）综合征参与者允许≤3×ULN，对于肝转移参与者允许≤2.5×ULN；天门冬氨酸氨基转移酶（AST）和丙氨酸氨基转移酶（ALT）≤2.5×ULN（Gilbert综合征或存在肝转移时，允许≤5×ULN）；白蛋白（ALB）≥28 g/L；

39. （4） 凝血功能：国际标准化比值（INR）或活化部分凝血活酶时间（APTT）≤ 1.5×ULN；

40. 首次给药前，从既往抗肿瘤治疗的所有可逆性AE中恢复（即≤1级，根据NCI-CTCAE v6.0），不包括脱发（任何等级）、≤2级的周围神经病变、发生其他异常但无临床意义或研究者判断无风险的毒性的参与者。

41. 具有生育能力的女性参与者同意在从签署ICF起到末次给药或终止治疗（以晚发生者为准）后6个月内采取合适的避孕措施（参考附录11）且不应该哺乳，同时避免冷冻或捐献卵子；男性参与者同意在从签署ICF起到末次给药或终止治疗（以晚发生者为准）后6个月内使用屏障避孕（即避孕套），同时避免冷冻或捐献精子。

42. 女性参与者在首次给药前7天内，血妊娠试验结果为阴性，或者满足下列标准之一证明没有妊娠风险：

43. •绝经后（定义为年龄≥60周岁和停止所有外源性激素替代治疗后闭经至少12个月）；

44. 年龄小于60周岁的女性，如果停止所有外源性激素治疗后闭经12个月或以•上，且促黄体激素（LH）和卵泡刺激激素（FSH）水平在实验室绝经后参考值范围内，也可认为是绝经后；

45. •曾经接受不可逆的绝育手术，包括子宫切除，双侧卵巢切除或双侧输卵管切除，但双侧输卵管结扎除外。

排除标准：

1. 接受过或正在进行以下治疗：

2. （1）既往接受过以CLDN6为靶点的治疗或拓扑异构酶I抑制物类药物（包括相应ADC）；

3. （2）首次给药前2周内接受过细胞毒性化疗、小分子抗肿瘤药或中药抗肿瘤治疗；

4. （3）首次给药前4周内接受过大分子抗肿瘤药物（如单抗、ADC、免疫治疗等）；

5. （4）首次给药前4周内参加其他临床试验并使用试验药物；

6. （5）首次给药前2周内接受局部放疗，或4周内接受大面积放疗或超过30%骨髓照射；

7. （6）不联合贝伐珠单抗者，首次给药前28天内接受过大手术；

8. （7）需联合贝伐珠单抗者，首次给药前28天内接受较大手术或重大创伤，或7天内经历小手术，或存在未愈合伤口或骨折；

9. （8）首次给药前10天内接受全剂量抗凝或血小板抑制药物（预防性用药除外）；

10. （9）队列4和5首次给药前2周内使用全身性皮质类固醇（>10mg/d泼尼松等效剂量）或其他免疫抑制剂；

11. 已知或筛选期发现中枢神经系统转移或癌性脑膜炎（符合条件的稳定无症状脑转移除外）；

12. 存在需要临床干预的胸腔积液、腹腔积液或有症状心包积液；

13. 合并第二种原发性恶性肿瘤病史（已根治且≥5年无活动、非黑色素瘤皮肤癌、原位癌等除外）；

14. 筛选期心电图QTcF>450msec，或有临床意义的心律失常、传导异常，或LVEF<50%；

15. 首次给药前6个月内有严重心脑血管疾病（如卒中、心肌梗死、不稳定心绞痛、心力衰竭等）；

16. 严重或控制不佳的高血压（联合贝伐珠单抗者收缩压≥160mmHg或舒张压≥100mmHg，不联合者≥180/100mmHg）；

17. 严重或控制不佳的糖尿病（近期有酮症酸中毒或糖化血红蛋白≥8.0%）；

18. 首次给药前1个月内有显著出血症状或高出血风险；

19. 首次给药前3个月内发生严重动静脉血栓事件；

20. 首次给药前4周内发生严重感染或存在不可控活动性感染；

21. 患有活动性或可能复发的自身免疫性疾病（稳定I型糖尿病、甲状腺功能减退等除外）；

22. 首次给药前30天内连续使用糖皮质激素超过7天或需长期使用者（吸入、外用或生理替代剂量除外）；

23. 已知活动性乙肝（HBsAg阳性且HBV-DNA≥2000 IU/mL）、丙肝、结核或梅毒感染；

24. 哺乳期妇女或妊娠妇女；

25. 有严重精神障碍或依从性差无法配合研究者。

开展地区：湖南

参与本研究免费获得试验药物与相关检查，可随时无条件退出。