QLS32015双抗GPRC5D/CD3复发难治骨髓瘤III期

招募多发性骨髓瘤受试者

药物介绍：靶向GPRC5D和CD3的双特异性抗体

研究基本信息：

药物名称：QLS32015

适应症：多发性骨髓瘤

研究阶段：III期

用药方案：推荐剂量0.4-0.8mg/kg，每2周一次静脉输注

药物机制：QLS32015作为双特异性抗体，其一端特异性结合骨髓瘤细胞表面的GPRC5D，另一端结合T细胞表面的CD3，从而将T细胞募集至肿瘤细胞附近，形成免疫突触，激活T细胞并释放穿孔素和颗粒酶，诱导肿瘤细胞凋亡。此外，T细胞活化还可促进细胞因子释放，增强抗肿瘤免疫应答。该机制不依赖MHC识别，可有效克服肿瘤免疫逃逸，对复发/难治性多发性骨髓瘤具有潜在疗效。

入选标准：

1. 参与研究的每例受试者必须同时符合下列所有入组标准：

2. 受试者自愿参加并签署书面知情同意书；

3. 年龄≥18周岁，性别不限；

4. 根据2016年国际骨髓瘤工作组（IMWG）诊断标准确诊的多发性骨髓瘤患者（见附录 1）；

5. 既往接受过≥3线治疗（包括一种蛋白酶体抑制剂、一种免疫调节剂和一种抗CD38单抗）失败或不耐受的复发性或难治性多发性骨髓瘤患者。注：复发性或难治性骨髓瘤定义见附录 3；

6. 多发性骨髓瘤患者筛选时存在可测量病灶，定义为符合以下任何一项：

7. 血清M蛋白水平≥1.0 g/dL（10 g/L）；

8. 尿M蛋白水平≥200 mg/24 h；3) 血清免疫球蛋白游离轻链≥10 mg/dL（100 mg/L）且血清免疫球蛋白κ/λ游离轻链比异常。

9. 血液学满足以下条件：

10. 血红蛋白：≥8.0 g/dL（80 g/L，≥5 mmol/L）（实验室检查前7天内不能输注过红细胞[RBC]；允许使用重组人促红细胞生成素）；

11. 血小板（PLT）：血小板计数 ≥75×109/L，在基线浆细胞占骨髓有核比例 ≥50%的受试者中，血小板计数 ≥50×109/L即可入组；（实验室检查前7天内不得接受过输血支持或血小板刺激因子）；

12. 中性粒细胞绝对计数（ANC）：≥1.0×109/L（允许既往使用过生长因子，但在实验室检查前7天内不得接受过生长因子的支持治疗）。

13. 生化实验室检查值满足以下条件：

14. 天门冬氨酸氨基转移酶和丙氨酸氨基转移酶（ALT/AST）：≤3.0×正常上限（ULN）；

15. 肌酐清除率（CrCl）：≥40 mL/min，根据Cockcroft-Gault公式计算（见附录 4）；

16. 总胆红素（TBIL）：≤2.0×ULN（先天性胆红素血症患者除外，例如Gilbert综合征，在这种情况下，要求直接胆红素≤1.5×ULN）；

17. 校正血清钙：≤14 mg/dL（≤3.5 mmol/L）或游离离子钙≤6.5 mg/dL（≤1.6 mmol/L）；

18. 凝血功能：国际标准化比值（INR）≤1.5×ULN；凝血酶原时间（PT）延长≤1.5×ULN；活化部分凝血活酶时间（APTT）≤1.5×ULN。

19. 美国东部肿瘤协作组体力状况（ECOG PS）评分0~2分（见附录 5）；

20. 预计生存期≥3个月；

21. 有生育能力的受试者（男性和女性）必须同意在试验期间和末次用药后至少100天内与其伴侣一起使用可靠的避孕方法（激素或屏障法或禁欲）；育龄期的女性受试者在随机分组前14天内的血妊娠试验必须为阴性；

22. 愿意并能够遵循本方案规定的禁忌和限制事项。

排除标准：

1. 既往发生过与任何T细胞重定向治疗（例如，CD-3重定向技术或CAR-T细胞疗法）相关的3级及以上细胞因子释放综合征（CRS）；

2. 受试者在随机分组前接受过以下既往抗肿瘤治疗：

3. 既往接受过GPRC5D靶向治疗；

4. 3个月内接受过基因修饰的过继性细胞治疗（例如嵌合抗原受体修饰的T细胞[CAR-T]、自然杀伤[NK]细胞）；

5. 在21天内或至少5个半衰期内（以更长时间为准）接受过靶向治疗、试验性药物治疗，或侵入性的试验性医疗器械；

6. 在21天内使用过单克隆抗体治疗；

7. 在21天内接受过细胞毒性治疗；

8. 在14天内接受过蛋白酶体抑制剂治疗；

9. 在7天内接受过免疫调节剂治疗；

10. 在14天内接受过放射疗法（作为姑息治疗的低剂量放疗[10~30Gy]除外）。

11. 对塞利尼索和泊马度胺均难治或不耐受，与特定试验用药品相关的排除标准包括：1）既往接受过塞利尼索治疗，且对塞利尼索难治或不耐受的受试者无资格接受Sd作为对照治疗；2）既往接受过泊马度胺治疗，且对泊马度胺难治或不耐受的受试者无资格接受Pd作为对照治疗；

12. 存在吞咽困难或可能影响药物吸收的活动性消化道功能障碍；

13. 在随机分组前4周内接种过活疫苗或减毒活疫苗，或预期在研究期间需要接种减毒活疫苗；

14. 除了周围神经病变（排除≥2级）或脱发外，既往抗肿瘤治疗的毒性未恢复至基线水平或≤1级；

15. 在随机分组前14天内接受皮质类固醇激素的累计等效剂量相当于≥140 mg泼尼松；

16. 接受过以下任一治疗：

17. 随机分组前6个月内接受过异基因干细胞移植。接受过异体移植的受试者必须已停用所有的免疫抑制剂至少6周，并且没有移植物抗宿主病（GVHD）的症状或体征；2) 随机分组前2周内接受过自体干细胞移植。

18. 中枢神经系统（CNS）受累，或多发性骨髓瘤累及脑膜的临床症状和体征。如果两者中任意一种疑似诊断，则要求全脑核磁共振成像（MRI）和腰椎穿刺细胞学检查呈阴性；

19. 确诊浆细胞白血病（按照标准分类，外周血循环浆细胞≥5%）、华氏巨球蛋白血症、POEMS综合征（多发神经病、器官巨大症、内分泌病、单克隆蛋白[M蛋白]和皮肤病变）或原发性轻链型淀粉样变性；

20. 签署知情同意前5年内有其他恶性肿瘤史的受试者（治愈的基底细胞皮肤癌、宫颈原位癌、甲状腺乳头状癌除外）；

21. 已知对试验用药品或其辅料有过敏反应、超敏反应或不耐受；

22. 需要持续吸氧才能维持足够血氧饱和度水平的肺损害；

23. 存在以下心脏疾病：纽约心脏病协会Ⅲ期或Ⅳ期充血性心力衰竭；入组前6个月内发生过心肌梗死或接受过冠状动脉搭桥术；有临床意义的室性心律失常病史或不明原因的晕厥；严重的非缺血性心肌病病史；

24. 任何严重的基础疾病，例如：

25. 受试者处于乙型肝炎病毒（HBV-DNA阳性）或丙型肝炎病毒活动期（HCV-RNA阳性），梅毒螺旋体抗体阳性（非特异性抗体阴性受试者可纳入筛选）或人类免疫缺陷病毒（HIV）血清学阳性；

26. 严重活动性、需静脉注射抗生素治疗的病毒、细菌和系统性真菌感染；

27. 活动性自身免疫性疾病或有记录的自身免疫性疾病史；除外白癜风、已消退的儿童特应性皮炎以及既往的Graves病（随机分组前根据临床症状和实验室检查，受试者甲状腺功能正常）；

28. 基础疾病不利于受试者在研究中心接受或耐受计划治疗、理解知情同意书，或者任何研究者认为参加研究不符合受试者最佳利益（例如损害健康）的状况，或者任何可能会阻止、限制或混淆研究方案规定评估的其他状况。

29. 怀孕、处于哺乳期、或在参加本研究期间或研究治疗末次给药后100天内计划怀孕；

30. 入组本研究时或末次给药后100天内有生育计划的男性受试者18. 在随机分组前的2周内曾经做过重大外科手术，或尚未从手术中完全恢复，或者在预期参与本研究治疗期间至末次给药后2周内计划进行手术（注：计划进行局麻手术的受试者可以参加本项研究）；

31. 动静脉血栓栓塞事件，包括脑血管意外或存在脑卒中或短暂性脑缺血发作史、肺栓塞、深静脉栓塞或其他严重血栓栓塞事件；已痊愈的深静脉或浅静脉血栓栓塞事件除外；

32. 随机化前6个月内重要脏器出血的受试者；

33. 根据研究者的判断，可能增加研究相关的风险、可能干扰对研究结果的解释、或研究者认为不适合入组的受试者。

开展地区：广东

参与本研究免费获得试验药物与相关检查，可随时无条件退出。