EGFR/HER3双抗ADC二线食管癌I/II期

招募食管癌受试者

药物介绍：该药物是一种靶向EGFR和HER3的双特异性抗体偶联药物（ADC），属于抗体药物偶联物类别。其靶点为EGFR（表皮生长因子受体）和HER3（人表皮生长因子受体3），两者均为HER家族成员，在多种实体瘤中高表达。适应症包括二线食管癌、经内分泌及CDK4/6治疗失败的HR+/HER2-乳腺癌，以及EGFR TKI进展的NSCLC等晚期实体瘤。该药物通过特异性结合肿瘤细胞表面的EGFR和HER3，实现精准递送细胞毒性载荷，旨在提高疗效并降低脱靶毒性。

研究基本信息：

适应症：食管癌

研究阶段：I期,II期

用药方案：静脉输注给药，每3周一次

药物机制：该ADC药物通过其双特异性抗体部分同时结合肿瘤细胞表面的EGFR和HER3受体，阻断HER家族介导的信号通路（如PI3K/AKT和RAS/MAPK），抑制肿瘤细胞增殖和存活。结合后，药物被内吞进入细胞，在溶酶体中释放细胞毒性小分子，导致DNA损伤或微管破坏，诱导肿瘤细胞凋亡。此外，双靶点设计可能克服单一靶点抑制的耐药性，并通过旁观者效应杀伤邻近抗原阴性肿瘤细胞，增强抗肿瘤活性。

入选标准：

1. 在签署同意书时年龄为 18至 75岁（包含 18和 75岁）的受试者，男女均可；

2. 纳入经组织学或细胞学确认的晚期恶性实体肿瘤受试者，并符合以下要求：

3. ·剂量递增和拓展阶段：纳入经标准治疗失败或不耐受、或无标准治疗方案的晚期实体瘤受试者；接受过辅助治疗和/或新辅助治疗、根治性放化疗，末次治疗后 6个月内进展或复发，其辅助/新辅助/放化疗视为一线治疗（对于 HR阳性 HER2阴性的 BC受试者，接受过辅助治疗和/或新辅助内分泌治疗，末次治疗后 12个月内进展或复发，其辅助/新辅助视为一线治疗）。

4. ●临床拓展阶段包括以下人群：

5. 队列 1：三代 EGFR TKI治疗失败的 EGFR突变非鳞 NSCLC，经组织学或细胞学确诊的不可进行根治性手术或根治性放化疗的局部晚期（IIIB/IIIC期）或转移性（IV期）(根据国际抗癌联盟和美国癌症联合委员会[AJCC]第 8版肺癌 TNM分期)或复发性非鳞 NSCLC，伴 EGFR敏感突变（18外显子 G719X突变、19外显子缺失突变、20外显子 S768I或 T790M突变、21外显子 L858R或 L861突变），且经三代 EGFR-TKI治疗后进展者，允许既往接受过含铂双药化疗作为一线治疗；

6. 队列 2：PD-1/PD-L1及化疗治疗失败的 EGFR/ALK野生型 NSCLC，经组织学或细胞学确诊的不能行根治性治疗的局部晚期（IIIB/IIIC期）或转移性（IV期）（根据 AJCC第 8版肺癌 TNM分期）或复发的 NSCLC；无伴 EGFR敏感突变或 ALK融合，无伴已知的 ROS1融合、BRAF V600突变、MET14外显子跳跃突变、RET融合等基因突变，非鳞状细胞癌患者必须检测 EGFR和 ALK融合状态；接受 PD-1/PD-L1抑制剂同步或序贯含铂双药（不允许使用过多西他赛）化疗失败；

7. 队列 3：PD-1/PD-L1及化疗治疗失败的 ES-SCLC，经组织学或细胞学证实的、采用美国退伍军人管理局肺癌研究组（VALSG）分期标准的 ES-SCLC或局限期 SCLC（LS-SCLC）；既往接受过针对 ES-SCLC的一线PD-1/PD-L1抑制剂联合化疗，化疗必须是依托泊苷联合卡铂或顺铂；

8. 队列 4：经组织学或细胞学确诊为复发性或转移性 ESCC的受试者，既往标准治疗失败、不能耐受，或无标准治疗，且既往已接受过 PD-1/PD-L1单抗以及铂类化疗治疗；

9. 队列 5：经标准治疗失败的 HER2阴性复发或转移性 BC受试者，参考《乳腺癌 HER2检测指南（2019版）》和《乳腺癌雌、孕激素受体免疫组织化学检测指南（2015版）》分型。如为 HR阳性 HER2阴性，须接受过标准内分泌治疗和 CDK4/6抑制剂治疗，且经研究者判断已无法从内分泌治疗中获益；如为三阴性乳腺癌（TNBC），须经过至少一线标准系统治疗（允许免疫检查点抑制剂治疗）；

10. 队列 6：经组织学或者细胞学确诊的不可切除的局部晚期、复发或者远处转移的 BTC，包括肝内胆管癌、肝外胆管癌以及胆囊癌。既往经 PD-(L)1和含吉西他滨或者氟尿嘧啶类为基础的化疗治疗失败；

11. 队列 7：复发或转移性 HNSCC头颈部（口腔、口咽、下咽或喉）或 NPC受试者，既往接受过至少一线标准系统治疗（须包括含铂化疗及免疫检查点抑制剂治疗），在治疗期间或之后发生疾病进展；

12. 队列 8：其他经标准治疗失败或无标准治疗方案的晚期实体瘤受试者（胃癌、肠癌、胰腺癌、肾癌、妇瘤等）。

13. 注：队列 2-8的受试者，如既往接受过辅助治疗和/或新辅助治疗、根治性放化疗，末次治疗后 6个月内进展或复发，其辅助/新辅助/放化疗视为一线治疗（对于 HR阳性 HER2阴性的 BC受试者，接受过辅助治疗和/或新辅助内分泌治疗，末次治疗后 12个月内进展或复发，其辅助/新辅助视为一线治疗）。

14. 拓展阶段的受试者须提供存档或最近采集的（优先最近采集的）福尔马林固定石蜡包埋（FFPE）肿瘤组织切片送至申办方指定的中心实验室进行生物标志物检测，对于部分无法提供合格肿瘤组织样本的受试者，经研究者与申办方讨论同意后也可入组；

15. 美国东部肿瘤协作组（ECOG）评分为 0或 1分；

16. 预计生存期≥12周；

17. 根据 RECIST v1.1评估标准，至少有 1个可测量病灶（剂量递增期间允许无可测量病灶）；

18. 良好的器官功能：

19. | 系统器官|实验室值|

20. | ---|---|

21. | 血液学（首次研究给药前 14天内未接受过输血或血液制品或集落刺激因子）|血液学（首次研究给药前 14天内未接受过输血或血液制品或集落刺激因子）|

22. | 中性粒细胞计数|≥1.5×109/L|

23. | 血小板计数|≥90×109/L|

24. | 血红蛋白|≥90g/L|

25. | 肾功能||

26. | 血清肌酐或|≤1.5倍正常值上限（ULN）|

27. | 参考 Cockcroft-Galut公式肌酐清除率|≥50 ml/min|

28. | 尿蛋白|尿蛋白< 2+（若尿蛋白≥2+，应进行24小时（h）尿蛋白定量， 24h尿蛋白定量<1.0g者可以入组）。|

29. | 肝功能||

30. | 总胆红素|≤1.5倍 ULN或
≤3倍 ULN（已知患 Gilbert病的患者）|

31. | 丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天门冬氨酸氨基转移酶（AST）|≤3倍 ULN（无肝转移）或≤5倍 ULN（如肝癌或存在肝转移）|

32. | 碱性磷酸酶|≤3倍 ULN（无肝及骨转移）或
≤5倍 ULN（如肝癌或存在肝或骨转移）|

33. | 白蛋白|≥25 g/L|

34. | 凝血功能||

35. | 国际标准化值（INR）或
活化部分凝血活酶时间（APTT）|≤1.5倍 ULN|

36. 有生育能力的女性或男性受试者须同意在研究期间至末次用药结束后 4个月内无生育计划且自愿与其伴侣一起采取高效避孕措施；有生育能力的女性受试者（WOCBP）在首次用药前 7天内血清妊娠试验必须是阴性，且为非哺乳期（具体避孕措施以及 WOCBP定义见第 10.3节）；

37. 受试者自愿参加，充分知情同意，签署书面知情同意书，且依从性好。

排除标准：

1. 存在活动性中枢神经系统转移。如果既往接受过放疗或者手术等，首次用药前 4周内影像学检查提示脑转移稳定且无加重或新发神经系统症状，首次用药前两周已经停用激素治疗，允许筛选；对于存在脑膜转移和脑干转移的情况，不管治疗与否均不允许筛选；

2. 存在有临床症状、需要反复处理（穿刺或引流等）的胸腔积液、腹腔积液或心包积液；

3. 存在药物控制不佳的高血压，或具有高血压危象或高血压脑病病史；

4. 有严重的心脑血管疾病，包括但不限于，首次研究给药前 6个月内出现过心肌梗死、严重/不稳定型心绞痛、充血性心力衰竭（纽约心脏病协会[NYHA]心功能分级≥2级）、有临床意义的室上性或室性心律失常且需要药物干预、需要手术修复的主动脉瘤、任何动脉血栓/栓塞事件、3级及以上（不良事件通用术语标准[CTCAE] v5.0）静脉血栓/栓塞事件、短暂性脑缺血发作，脑血管意外；心脏彩超检查左室射血分数（LVEF）<50%。校正的 QT间期（QTc）>480ms（使用Fridericia方法计算，若 QTc异常，可间隔 2分钟连续检测 3次，取其平均值）；

5. 存在需要类固醇治疗的（非感染性）间质性肺病（ILD）/非感染性肺炎病史（如：特发性肺纤维化、机化性肺炎、药物性肺炎、放射性肺炎、特发性肺炎等），目前患有 ILD/非感染性肺炎；

6. 存在具有临床意义的肺部特异性并发疾病，包括但不限于任何基础肺部疾病（如：首次研究给药前 3个月内诊断的肺栓塞、重度哮喘、重度慢性阻塞性肺疾病、限制性肺疾病等）和任何自身免疫性、结缔组织或炎症性疾病伴有肺部受累（如：类风湿关节炎、舍格林综合征、肉状瘤病等）和既往全肺切除术；

7. 首次研究给药前 28天内发生过严重感染（CTCAE v5.0>2级），如需要住院治疗的严重肺炎、感染合并症等；或首次研究给药前 2周内发生过需要系统抗感染治疗的活动性感染或发生原因不明发热＞38.5℃；或筛选期影像学显示存在活动性肺炎证据；

8. 存在活动性结核、乙型肝炎（乙肝表面抗原[HBsAg]阳性且 HBV DNA高于 1000拷贝/ml或 200 IU/ml）、丙型肝炎（丙肝抗体[HCVAb]阳性且 HCV RNA高于研究中心检测下限）；

9. 有免疫缺陷病史，包括人类免疫缺陷病毒（HIV）检测阳性，或已知异体器官移植或异体造血干细胞移植史；

10. 有另一种原发性恶性肿瘤病史，但研究干预首次给药前接受过根治性治疗且无已知活动性疾病（超过 5年）及潜在复发风险较低的恶性肿瘤（如已接受潜在治愈性治疗的皮肤基底细胞癌和皮肤鳞状细胞癌）除外；

11. 已知对研究治疗药物及其任何组成成分或其辅料过敏或发生过超敏反应；

12. 既往抗肿瘤治疗毒性未恢复至≤CTCAE v5.0规定的 1级或者入组/排除标准规定的水平，以下情况除外：经研究者判断控制良好且不影响患者使用研究药物的安全性及依从性的相关毒性，经与申办方确认，可以筛选；

13. 首次给药前接受过以下药物或治疗：

14. a)首次给药前 21天内接受过化疗、免疫治疗等抗肿瘤治疗或其他试验性药物，或首次给药前 14天内接受过口服氟尿嘧啶类、小分子靶向药物或具有抗肿瘤适应症的中药，或仍处于末次抗肿瘤治疗所接受药物的 5个半衰期内，以较短者为准；

15. b)首次给药前 28天内行过大手术、放疗（针对局部骨/脑病灶姑息放疗，首次用药前 14天内完成即可），开始研究治疗前 7天内，进行了粗针穿刺活检或其他小手术，不包括血管输液装置的放置；

16. c)首次给药前 28天内接种过任何活疫苗或减毒活疫苗或预计研究期间需要接种活疫苗或减毒活疫苗；

17. 存在其他可能导致其被迫中途终止研究的因素，如严重的身体或精神疾病或实验室检查异常等，可能增加参与研究的风险，影响治疗依从性，或干扰研究结果，经研究者判断不适合参与本研究的受试者。

开展地区：山西

参与本研究免费获得试验药物与相关检查，可随时无条件退出。