SERD靶向ERα乳腺癌二线内分泌III期

招募乳腺癌受试者

药物介绍：本试验药物为选择性雌激素受体降解剂（SERD），属于小分子靶向治疗药物，靶点为雌激素受体α（ERα）。该药物用于治疗ESR1基因突变的ER阳性、HER2阴性的局部晚期或转移性乳腺癌，尤其适用于既往接受过内分泌治疗（如氟维司群）和CDK4/6抑制剂治疗（≤1线）后疾病进展的患者。ESR1突变是内分泌治疗耐药的重要机制，SERD通过降解ER受体，克服耐药，为这一特定人群提供新的治疗选择。

研究基本信息：

适应症：乳腺癌

研究阶段：III期

用药方案：口服，每日一次

药物机制：该SERD药物通过高亲和力结合雌激素受体α（ERα），诱导受体构象改变，促进其泛素化并经由蛋白酶体途径降解，从而阻断雌激素介导的信号传导。与拮抗剂不同，SERD不仅抑制ER转录活性，还直接降低ER蛋白水平，从而更彻底地抑制ER依赖性肿瘤生长。在ESR1突变的情况下，受体持续激活，SERD仍能有效降解突变受体，克服对传统内分泌治疗的耐药性，抑制肿瘤细胞增殖并诱导凋亡。

入选标准：

1. 随机对照研究阶段

2. 入选标准：

3. 试验参与者符合以下所有入选标准，可入组随机对照研究阶段：

4. 自愿参加本研究随机对照研究阶段并签署知情同意书。

5. 年龄≥ 18 周岁的女性。

6. 组织学或细胞学证实为局部晚期或转移性的 ER 阳性且 HER2 阴性的乳腺癌。ER 阳性的标准：免疫组化染色显示>10%的肿瘤细胞核呈现不同程度的着色。HER2 阴性的标准：免疫组化染色[IHC，染色强度范围 0-3]强度为 0，1+；如果强度显示为 2+，须进行原位杂交[ISH]确认是阴性。

7. 愿意提供血液样本，按照中心实验室（广州燃石医学检验所有限公司）规定的检测方法进行 ESR1等基因的突变检测，并确认存在 ESR1 基因突变。注：a）若试验参与者既往接受过 ESR1 基因突变检测（非中心实验室），需要在预筛选期/筛选期提供血液样本并通过中心试验室规定的检测方法确认存在 ESR1 基因突变；b）若试验参与者在预筛选期通过中心试验室规定的检测方法确认存在 ESR1 基因突变，仍然需要在筛选期提供血液样本并在中心试验室通过人循环肿瘤 DNA 基因突变检测试剂盒（高通量测序法）检测确认存在 ESR1 基因突变。

8. 试验参与者非卵巢功能抑制药物性绝经的判定，需满足以下任一标准：

9.  既往接受过双侧卵巢切除术；

10.  年龄≥ 60 岁；

11.  年龄< 60 岁（分为以下情况）：

12. a) 从未接受过化疗、卵巢功能抑制剂治疗和 SERM 类药物（他莫昔芬、托瑞米芬），闭经≥ 12 个月，E2 和 FSH 处于绝经后水平，可判定为绝经状态；

13. b) 接受过化疗且化疗诱导的闭经≥ 12 个月，E2 和 FSH 处于绝经后水平，可判定为绝经状态；

14. c) 使用 SERM 类药物（他莫昔芬、托瑞米芬）的试验参与者，E2 和 FSH 处于绝经后水平，可判定为绝经状态。注：为尽可能保证绝经状态判断的准确性，建议：

15. ① < 45 岁试验参与者，一般不轻易判定绝经状态，除非有卵巢早衰家族史等特殊情形；

16. ②45~50 岁试验参与者，如闭经≥ 24 个月，E2 和 FISH连续 3 次处于绝经后水平，可判定为绝经状态；

17. ③E2 和 FISH 判断绝经状态的界值推荐为 FISH>40 U/L 且 E2 < 30 pg/mL（110 pmol/L）；需要特别注意 E2 检测的假性增高[21]；

18. ④ 正在使用卵巢功能抑制剂试验参与者，无法准确判断生理性绝经状态，由研究者基于临床情况给予检查和判断。

19. 绝经前或围绝经期女性试验参与者必须接受在研究治疗期间使用并维持卵巢功能抑制剂（LHRH激动剂）治疗（需在研究药物治疗前 14 天开始卵巢功能抑制剂治疗）。

20. 既往治疗史，需要满足如下要求：

21. a) 除氟维司群以外，既往未使用过任何其他的选择性雌激素受体降解剂；

22. b) 既往未使用过任何抑制 ER 信号通路的研究性药物；

23. c) 既往接受辅助内分泌治疗满 2 年，2 年后的治疗中或治疗结束 1 年内复发；或针对晚期内分泌任一线数治疗至少 6 个月后进展；

24. d) 既往接受针对晚期阶段的内分泌治疗≤ 2 线（辅助治疗期间或结束后 12 个月内复发/进展则视为一个晚期内分泌治疗线数）；

25. e) 既往接受针对晚期阶段的化疗≤ 1 线；注：如果化疗方案因疾病进展以外的原因而停止，则不视为 1 个化疗线数。评估治疗线数和洗脱时间时，本研究将抗体偶联药物视为化疗药物。

26. f) 既往接受针对晚期阶段的 CDK4/6 抑制剂治疗≤ 1 线。

27. 美国东部肿瘤协作组（ECOG）体力状况评分 0 或 1 分（详见附录 1：美国东部肿瘤协作组（ECOG）体力状态量表）。

28. 筛选期必须经 BICR 确认至少存在一个符合实体瘤疗效评价标准（RECIST）v 1.1 标准的可测量病灶（该可测量病灶不能是脑转移灶或皮肤转移灶），既往接受过放疗或其他局部治疗的肿瘤病灶需已确认影像学进展；如唯一可测量病灶接受过穿刺，基线影像扫描日期距离穿刺应≥ 14 天。

29. 预期生存期≥ 3 个月。

30. 试验参与者在筛选时具备充分的脏器和骨髓功能，具体定义如下：

31. a) 骨髓功能（要求筛选期检查前 14 天内未曾输血、未使用人体白蛋白制剂、未使用造血刺激因子类药物纠正）：

32. − 中性粒细胞计数（ANC）≥ 1.5 × 10^9/L；

33. − 血小板计数（PLT）≥ 100 × 10^9/L；

34. − 血红蛋白（HGB）≥ 100 g/L；

35. b) 肝功能：

36. − 血清总胆红素（TBIL）≤ 1.5 ×ULN；− 无肝转移试验参与者，丙氨酸氨基转移酶（ALT）和天冬氨酸转移酶（AST）≤ 3 × ULN；

37. − 肝转移的试验参与者，丙氨酸氨基转移酶（ALT）和天冬氨酸转移酶（AST）≤ 5 × ULN；

38. c) 肾功能：

39. − 血清肌酐（Scr）≤ 1.5 × ULN 或根据 Cockcroft-Gault 方法计算的肌酐清除率（Clcr）≥50 mL/min；

40. d) 凝血功能：

41. − 活化部分凝血活酶时间（APTT）≤ 1.5 × ULN；

42. − 国际标准化比率（INR）或凝血酶原时间（PT）≤ 1.5 × ULN（接受抗凝治疗的试验参与者指标在治疗范围内）：

43. 对于接受华法林治疗的试验参与者，需要 INR 稳定在 2.0~3.0；

44. 对于接受肝素治疗的试验参与者，APTT 需在 1.5~2.5 × ULN(或恢复到开始肝素治疗前的数值)之间；

45. 如果人工心脏瓣膜需要抗凝治疗，允许 INR 稳定在 2.5~3.5；

46. e) 心功能：

47. − 超声心动图显示 LVEF > 50%。

48. 具有生育能力的女性必须在首次用药前 7 天内，血清妊娠试验结果为阴性，且必须为非哺乳期。具有生育能力的女性试验参与者自愿签署知情同意书后直至末次研究用药 6 个月内使用有效的避孕方法，例如双重屏障式避孕方法、避孕套、口服或注射避孕药物、宫内节育器等、所有女性试验参与者将被认为具有生育能力，除非该女性试验参与者已自然绝经、已进行人工绝经或绝育术（如子宫切除、双侧附件切除）。

49. 交叉研究阶段

50. 入选标准：

51. 试验参与者符合以下所有入选标准，可入组交叉研究阶段：

52. 自愿参加本研究交叉研究阶段并签署知情同意书。

53. 既往参与本研究随机对照研究阶段并接受对照治疗，发生经 BICR 评估的疾病进展后未使用过任何新的系统性抗肿瘤治疗。

54. 愿意提供血液样本，按照中心实验室（广州燃石医学检验所有限公司）规定的检测方法进行 ESR1等基因的突变检测，并确认存在 ESR1 基因突变。

55. 美国东部肿瘤协作组（ECOG）体力状况评分 0 或 1 分（详见附录 1：美国东部肿瘤协作组（ECOG）体力状态量表）。

56. 预期生存期≥ 3 个月。

57. 试验参与者在筛选时具备充分的脏器和骨髓功能，标准参照随机对照研究阶段。

排除标准：

1. 试验参与者符合以下任何一项排除标准，不可入组随机对照研究阶段：

2. 脑膜转移、癌性脑膜炎、脊髓受压、有临床症状或不满足临床稳定的中枢神经系统（CNS）转移。注：临床稳定的定义是指所有已知脑部病灶均已接受过治疗且在距离首次给药至少 4 周前已完成局部治疗(如放疗、手术等)，神经系统症状及影像学稳定，无需进行任何降颅压剂、糖皮质激素或抗惊厥药物治疗。

3. 肿瘤负荷过重或有明显症状甚至内脏危象的内脏转移试验参与者，存在弥漫性肝转移或肝脏受累总体积超过 50%的试验参与者。

4. 伴有临床症状且不稳定的胸腔积液或腹腔积液或心包积液或肺癌性淋巴管炎试验参与者；接受过腔内穿刺/引流、灌注治疗的试验参与者，需在积液稳定后 14 天及以上方可入组；或其他经研究者判断不适合进行内分泌治疗的情况。

5. 存在可能影响口服研究药物吸收的持续肠胃疾病或其他吸收不良情况，包括但不限于：

6. a) 无法服用口服药物；

7. b) 需要静脉营养；

8. c) 既往接受过影响吸收的外科手术，包括全部/部分胃切除术；

9. d) 克罗恩病、溃疡性结肠炎；

10. e) 首次给药前 6 个月内接受过活动性消化性溃疡病的治疗；

11. f) 吸收不良综合征、无法控制的恶心、呕吐、腹泻。

12. 既往治疗未满足以下洗脱时间：

13. a) 首次用药前 4 周内使用其他研究性药物或研究性器械；

14. b) 首次用药前 2 周内接受过 CDK4/6 抑制剂或 mTOR 抑制剂，4 周内接受过其他靶向治疗、化疗、免疫治疗等抗肿瘤治疗；

15. c) 首次用药前 2 周内接受过以缓解症状为目的的姑息放疗（包括立体定向放疗[SRS]）、内分泌药物（首次给药前 6 周内使用过氟维司群）或具有抗肿瘤适应症的中成药；

16. d) 首次用药前 2 周或 5 个药物半衰期（以较长时间者为准）内使用已知为 CYP3A4 的中/强抑制剂、中/强诱导剂的药物或草药补充剂的试验参与者（详见附录 4）；

17. e) 首次用药前 2 周或 5 个药物半衰期（以较长时间者为准）内使用抑制胃酸产生的药物的试验参与者（详见附录 4）；

18. f) 首次用药前 2 周或 5 个药物半衰期（以较长时间者为准）内使用 P-糖蛋白（P-gp）抑制剂的药物的试验参与者（详见附录 4）。

19. 在首次研究药物治疗前 4 周内实施过外科大手术（非开放性活检术除外）或者手术切口没有完全愈合。

20. 入组前 5 年内患有已知的其他恶性肿瘤（除外已治愈的皮肤基底细胞癌或鳞状细胞癌、宫颈原位癌、甲状腺乳头状癌、乳腺导管原位癌等）。

21. 经研究者评估有症状或需要治疗的间质性肺疾病或药物相关间质性肺病，或在首次研究药物治疗前 4 周内胸部 CT 扫描发现任何活动性肺炎证据。

22. 经过规范降压治疗后仍未能控制的高血压（收缩压> 160 mmHg 或舒张压> 100 mmHg）。

23. 活动性乙型肝炎（即：乙型肝炎病毒表面抗原检测阳性，且 HBV DNA> 500 IU/mL 或 2000 拷贝/mL 或 HBV DNA 在最低检测下限以上（如果研究中心的 HBV DNA 检测值下限在 500 IU/mL 或2000 拷贝/mL 以上））；丙型肝炎病毒（HCV）感染（即：丙型肝炎病毒抗体阳性且 HCV-RNA

24. 阳性或 HCV-RNA 高于研究中心检测下限）。已知的 HIV 感染或已知的获得性免疫缺陷综合征（AIDS）病史。

25. 给药前 14 天内任何需要全身应用抗生素的严重感染，或需接受全身治疗的活动性感染。

26. 6 个月内发生过动/静脉血栓事件，包括脑血管意外（如短暂性脑缺血、脑出血等）、深静脉血栓及肺栓塞等。

27. 活动性心脏疾病或心功能障碍史，包括以下任何一项：

28. a) 筛选前 2 年内存在特发性症状性心动过缓或筛查时静息心率(< 50 bpm)；b) 筛选前 1 年内有心绞痛史或有症状的冠心病史；

29. c) 有充血性心力衰竭（美国纽约心脏病协会（NYHA）心功能分级≥ 3 级）或心肌病史或心肌缺血并需长期使用药物控制；

30. d) 筛选前 6 个月内曾发生急性心肌梗死事件；

31. e) 筛选前 1 年内，室性心律失常病史或任何需要治疗或者干预的≥ 2 级室上性心律失常，或存在室性心律失常危险因素：

32. f) 任何增加 QTc 延长风险或心律不齐事件风险的因素，例如症状性心脏衰竭、低钾血症、先天性长 QT 综合征、直系亲属中有长 QT 综合征或 40 岁前不明原因猝死的家族史；肥厚性心肌病和临床上显著的瓣膜狭窄疾病；

33. g) 控制不良的心房颤动、半年内冠状动脉/外周动脉旁路移植史或脑血管症状包括短暂性脑缺血发作；

34. h) 心电图检测 QTcF（Fridericia 公式校正）> 470 ms；

35. i) 存在心电图异常且研究者认为有临床意义，包括完全性左束支传导阻滞、二度 2 型或三度房室传导阻滞、病态窦房结综合征等。

36. 对方案使用的研究药物或辅料有严重过敏反应病史。

37. 患有活动性或慢性角膜疾病、需要持续治疗的其他活动性眼病或任何临床显著的角膜疾病而无法充分监测药物性角膜病变的试验参与者。

38. 药物滥用史、酗酒或吸毒史者。

39. 研究药物首次给药前 4 周内使用过活疫苗或减毒活疫苗。

40. 有异体器官移植、异体外周造血干细胞移植或骨髓移植史。

41. 研究者判定不适合进入本研究的情况，包括且不仅限于既往有明确的神经疾病史，如癫痫、痴呆、依从性差者，以及研究者认为具有不适合参加本研究的其他情况。

42. 交叉研究阶段

43. 试验参与者符合以下任何一项排除标准，不可入组交叉研究阶段：

44. 脑膜转移、癌性脑膜炎、脊髓受压、有临床症状或不满足临床稳定的中枢神经系统（CNS）转移。注：临床稳定的定义是指所有已知脑部病灶均已接受过治疗且在距离首次给药至少 4 周前已完成局部治疗(如放疗、手术等)，神经系统症状及影像学稳定，无需进行任何降颅压剂、糖皮质激素或抗惊厥药物治疗。

45. 肿瘤负荷过重或有明显症状甚至内脏危象的内脏转移试验参与者，存在弥漫性肝转移或肝脏受累总体积超过 50%的试验参与者。

46. 伴有临床症状且不稳定的胸腔积液或腹腔积液或心包积液或肺癌性淋巴管炎试验参与者；接受过腔内穿刺/引流、灌注治疗的试验参与者，需在积液稳定后 14 天及以上方可入组；或其他经研究者判断不适合进行内分泌治疗的情况。

47. 既往治疗未满足以下洗脱时间：

48. a) 首次用药前 2 周内接受过以缓解症状为目的的姑息放疗（包括立体定向放疗[SRS]）；

49. b) 首次用药前 2 周内接受过内分泌药物；

50. c) 首次给药前 6 周内使用过氟维司群；

51. d) 首次用药前 2 周或 5 个药物半衰期（以较长时间者为准）内使用已知为 CYP3A4 的中/强抑制剂、中/强诱导剂的药物或草药补充剂的试验参与者（详见附录 4）；

52. e) 首次用药前 2 周或 5 个药物半衰期（以较长时间者为准）内使用抑制胃酸产生的药物的试验参与者（详见附录 4）；

53. f) 首次用药前 2 周或 5 个药物半衰期（以较长时间者为准）内使用 P-糖蛋白（P-gp）抑制剂的药物的试验参与者（详见附录 4）。

54. 经研究者评估有症状或需要治疗的间质性肺疾病或药物相关间质性肺病，或在首次研究药物治疗前 4 周内胸部 CT 扫描发现任何活动性肺炎证据。

55. 活动性乙型肝炎（即：乙型肝炎病毒表面抗原检测阳性，且 HBV DNA> 500 IU/mL 或 2000 拷贝/mL 或 HBV DNA 在最低检测下限以上（如果研究中心的 HBV DNA 检测值下限在 500 IU/mL 或2000 拷贝/mL 以上））；丙型肝炎病毒（HCV）感染（即：丙型肝炎病毒抗体阳性且 HCV-RNA

56. 阳性或 HCV-RNA 高于研究中心检测下限）。已知的 HIV 感染或已知的获得性免疫缺陷综合征（AIDS）病史。7. 给药前 14 天内任何需要全身应用抗生素的严重感染，或需接受全身治疗的活动性感染。

57. 6 个月内发生过动/静脉血栓事件，包括脑血管意外（如短暂性脑缺血、脑出血等）、深静脉血栓及肺栓塞等。

58. 活动性心脏疾病或心功能障碍史，包括以下任何一项：

59. a) 筛选前 2 年内存在特发性症状性心动过缓或筛查时静息心率(< 50 bpm)；

60. b) 筛选前 1 年内有心绞痛史或有症状的冠心病史；

61. c) 有充血性心力衰竭（美国纽约心脏病协会（NYHA）心功能分级≥ 3 级）或心肌病史或心肌缺血并需长期使用药物控制；

62. d) 筛选前 6 个月内曾发生急性心肌梗死事件；

63. e) 筛选前 1 年内，室性心律失常病史或任何需要治疗或者干预的≥ 2 级室上性心律失常，或存在室性心律失常危险因素：

64. f) 任何增加 QTc 延长风险或心律不齐事件风险的因素，例如症状性心脏衰竭、低钾血症、先天性长 QT 综合征、直系亲属中有长 QT 综合征或40 岁前不明原因猝死的家族史；肥厚性心肌病和临床上显著的瓣膜狭窄疾病；

65. g) 控制不良的心房颤动、半年内冠状动脉/外周动脉旁路移植史或脑血管症状包括短暂性脑缺血发作；

66. h) 心电图检测 QTcF（Fridericia 公式校正）> 470 ms；

67. i) 存在心电图异常且研究者认为有临床意义，包括完全性左束支传导阻滞、二度 2 型或三度房室传导阻滞、病态窦房结综合征等。

68. 对方案使用的研究药物或辅料有严重过敏反应病史。

69. 患有活动性或慢性角膜疾病、需要持续治疗的其他活动性眼病或任何临床显著的角膜疾病而无法充分监测药物性角膜病变的试验参与者。

70. 研究药物首次给药前 4 周内使用过活疫苗或减毒活疫苗。

71. 研究者判定不适合进入本研究的情况。

开展地区：甘肃

参与本研究免费获得试验药物与相关检查，可随时无条件退出。