CLDN18双抗胆管癌二线联合II期

招募胆管癌受试者

药物介绍：本研究试验药物为双特异性抗体，靶向CLDN18，用于治疗胆道癌二线患者。CLDN18是紧密连接蛋白家族成员，在多种实体瘤中异常高表达，包括胃癌、胰腺癌和胆道癌，而在正常组织中表达有限，使其成为有潜力的肿瘤治疗靶点。该药物可能同时靶向两个相关抗原或表位，以增强抗肿瘤活性。本研究为II期试验，探索其与化疗和/或免疫检查点抑制剂联合应用的疗效和安全性。

研究基本信息：

药物名称：CLDN18

适应症：胆管癌

研究阶段：II期

用药方案：双特异性抗体静脉输注，联合化疗和/或免疫检查点抑制剂，剂量和频率待定

药物机制：该双特异性抗体通过同时结合肿瘤细胞表面的CLDN18和免疫细胞（如T细胞）上的靶点，将免疫细胞定向募集至肿瘤部位，从而激活抗肿瘤免疫应答。具体可能机制包括：阻断CLDN18介导的信号通路抑制肿瘤增殖；通过双靶点结合增强对肿瘤细胞的特异性杀伤；与免疫检查点抑制剂联合时，可能协同解除免疫抑制，促进T细胞活化。这些机制共同发挥抗肿瘤作用，但具体效应需临床试验验证。

入选标准：

1. 18岁及以上，能够签署知情同意书并遵守方案。

2. 根据 RECIST V1.1实体瘤标准确定至少有一个可测量病灶。位于先前接受过放射部位的病灶，如果已被证明出现进展，则可认为是可测量的病灶。

3. Part 1，队列 1A：......。

4. Part 1，队列 1B：......。

5. Part 1，队列 1C：胰腺癌受试者，其转移性和/或晚期疾病未接受过治疗，并且没有接受吉西他滨+白蛋白结合型紫杉醇治疗的禁忌症。

6. Part 1，队列 1D：胰腺癌受试者，其转移性和/或晚期疾病未接受过治疗，并且没有接受 FOLFIRINOX（奥沙利铂、伊立替康、5-氟尿嘧啶、亚叶酸钙）治疗的禁忌症。

7. Part 1，队列 1E：......。

8. Part 1，队列 1F：转移性和/或晚期胆道癌受试者，在一线标准化疗（GemCis）（联合或不联合免疫检查点抑制剂）后疾病进展，且符合接受二线标准化疗 mFOLFOX治疗的条件。

9. Part 2，队列 2A：......。

10. Part 2，队列 2B：......。

11. Part 2，队列 2C：......。

12. Part 2，队列 2D：......。 Part 2，队列 2E：......。 Part 2，队列 2F：......。 Part 3：入排标准与相应的剂量递增队列的上述入排标准一致。

13. 需提供组织活检样本或存档组织送至中心实验室用于评估 CLDN18.2的表达。Part 3的受试者需经中心实验室确认 CLDN18.2阳性（定义为≥10%的肿瘤细胞具有≥2+强度的膜染色），可接受既往的 CLDN18.2检测结果用于评估入组资格。

14. ECOG体能状态评分为 0或 1。

15. 在筛选时和开始治疗前 3天内确认主要器官功能正常，具体表现为：·中性粒细胞绝对计数（ANC）≥1.5×109/L。·白细胞（WBC）计数>2,500/mm3或>2.5×109/L。血红蛋白（Hgb）≥9.0 g/dL1（对于 PT886治疗前 2周内不得接受 RBC输血的受试者，研究者可以联系医学监察员进一步讨论患者的入组资格。）。血小板（plt）≥100×109/L。AST/SGOT和 ALT/SGPT≤2.5倍正常值上限（ULN）或≤5.0倍 ULN（如果存在肝转移并有记录）。有肝转移或骨转移记录的受试者：ALP≤5.0倍 ULN。·总胆红素≤1.5倍 ULN（无肝转移）或<3.0倍 ULN若存在肝脏转移（或受试者已知患有吉尔伯特综合征）。·白蛋白≥25 g/L（≥2.5 g/dL）。对于未接受治疗性抗凝剂的受试者：INR和 aPTT≤1.5倍 ULN。对于正在接受治疗性抗凝剂的受试者：稳定的抗凝剂方案。计算肌酐清除率≥50 mL/min（Cockcroft Gault公式）或≤1.5倍 ULN。

16. 既往癌症治疗引起的所有急性不良事件均已消退至美国国家癌症研究所（NCI）不良事件通用术语标准（CTCAE V5.0）规定的≤1级或基线（脱发或神经病变<3级）。所有其他副作用都必须与医学监查员讨论。

17. 受试者在既往化疗或免疫检查点抑制剂治疗期间出现的≥3级血液学或输液相关不良事件，在开始 PT886治疗之前必须恢复到≤1级或基线。对于所有其他正在发生的不良事件，请在开始治疗前与医学监查员讨论。

18. 所有生育能力的女性，包括绝经前女性以及绝经后<24个月（过去 24个月有月经期），在开始研究治疗前 3天内血清妊娠试验结果呈阴性。接受子宫切除术或双侧卵巢切除术的女性无需进行妊娠试验。

19. 必须同意在研究期间以及研究治疗末次给药结束后至少 7个月内使用有效的避孕方法（失败率<1%）来避孕（包括男性和女性受试者以及受试者的伴侣）。

20. 受试者的预期寿命>3个月。

排除标准：

1. 妊娠或哺乳期女性。

2. 未采取适当避孕措施的有生育能力（WOCBP）的女性。

3. 接受辅助或新辅助治疗的患者（仅适用于 1线治疗队列）。胃癌患者在首次用药前至少 6个月已完成辅助或新辅助治疗，则可以入组 1线治疗队列。胰腺癌患者在首次用药前至少 12个月已完成辅助或新辅助治疗，则可以入组 1线治疗队列。胆道癌患者在首次用药前至少 6个月已完成根治性手术治疗或辅助治疗，则可以入组 1线治疗队列。

4. 在过去 12个月内活动的且需要全身治疗的自身免疫性疾病。以下情况例外：

5. a.有自身免疫相关性甲状腺功能减退病史且正在使用甲状腺替代激素的受试者有资格参加研究。

6. b.正在接受胰岛素治疗、病情得到控制的 I型糖尿病受试者，有资格参加研究。

7. c.仅有皮肤病症表现的湿疹、银屑病、慢性单纯性苔藓或白癜风受试者（例如，银屑病关节炎受试者除外），在满足以下所有条件的情况下有资格参加研究：

8. i.皮疹必须小于体表面积的 10%。

9. ii.基线时病情控制良好，只需外用低效皮质类固醇激素。

10. iii.在过去的 12个月内，未出现过需要使用补骨脂素加长波紫外线（UVA）、甲氨蝶呤、维甲酸、生物制剂、口服钙调磷酸酶抑制剂，或高效或口服皮质类固醇的基础疾病急性加重情况。

11. 在 PT886研究治疗开始前 4周内或 5个药物消除半衰期内（以时间较长者为准）接受过全身免疫刺激剂（包括但不限于干扰素和 IL-2）治疗。

12. 在研究治疗前 14天内需要系统性使用皮质类固醇或其他免疫抑制药物（≥10 mg泼尼松或同当量药物）进行全身治疗的情况，或预计在研究治疗期间需要使用全身免疫抑制药物。允许将地塞米松作为 PT886的预处理药物。在 PT886与化疗联合的队列中，根据当地机构标准，允许使用更大剂量的地塞米松。

13. 发生过≥3级免疫相关事件的受试者，如（非感染性）肺炎、间质性肺病、心肌炎。在入组前 6个月内发生过<3级免疫相关事件且尚未缓解的受试者也被排除在外。

14. 在开始接受 PT886研究治疗前 4周内出现严重感染，包括但不限于因感染并发症、菌血症或严重肺炎而住院，或任何可能影响受试者安全的活动性感染。

15. 在开始接受 PT886研究治疗前 2周内接受过治疗性口服或静脉注射抗生素。接受预防性抗生素治疗（如预防尿路感染或慢性阻塞性肺病（COPD）恶化）的受试者有资格入研究。过去 12个月内有 COPD或哮喘发作或恶化的受试者不符合研究资格。

16. 患有未经治疗的脑或中枢神经系统（CNS）转移或脑/CNS转移已进展，例如，有证据表明具有新发或扩大脑转移或可归因于脑/CNS转移的新神经系统症状。

17. 注：接受过脑转移治疗，停用皮质类固醇且临床状态稳定 21天的受试者有资格入组。

18. 已知并发恶性肿瘤且正在进展或过去 24个月内患有需要治疗的活动性疾病。皮肤基底细胞癌、宫颈原位癌或其他先前接受过潜在治愈性治疗的非侵袭性或惰性恶性肿瘤除外。

19. 既往接受过 CLDN18.2或 CD47靶向疗法或抗 SIRPα（信号调节蛋白α）靶向药物治疗。

20. 在计划治疗开始 30天内接受过活病毒疫苗接种。

21. 心脏功能受损或患有重大疾病，包括但不限于以下任何一种情况：

22. a.经 MUGA扫描或 ECHO确定 LVEF<45%。

23. b.先天性长 QT综合征。

24. c.筛查 ECG时 QTcF≥480毫秒。

25. d.在开始研究药物治疗前≤3个月内出现不稳定型心绞痛。

26. e.在开始研究药物治疗前≤3个月内出现急性心肌梗塞或卒中。

27. 最近 3个月内曾发生溶血性贫血或伊文氏综合征。

28. PT886给药前 2周内接受过 RBC输血。需要静脉补铁治疗的受试者。对于需要长期口服补铁治疗的受试者，研究者可以联系医学监察员进一步讨论患者的入组资格。

29. 患有≥3级神经病变。

30. 患有其他并发严重和/或无法控制的合并疾病，这些疾病可能引发不可接受的安全性风险或影响方案依从性。

31. 在开始研究药物 PT886治疗前 4周或 5个半衰期内（以时间较短者为准），接受过任何抗癌治疗（硝基脲或丝裂霉素 C为 6周），或者尚未从先前治疗的不良事件中恢复的受试者，无论是在转移性还是辅助性治疗。经与医学监查员的讨论，可允许有例外情况。在入组前接受稳定的双磷酸盐或地诺单抗治疗≥30天的受试者是符合入组资格的。

32. 在开始研究药物给药前≤4周接受过的全身性放射治疗或为缓解疾病接受过≤2周的局部放疗，或尚未从既往治疗的不良事件中恢复的受试者。有放射性肺炎病史的患者不符合条件。

33. 注意：患者与辐射相关的毒性必须恢复，且不需要皮质类固醇。允许为姑息性放疗（放疗时间不超过 2周）设定 1周的洗脱期。

34. 在开始研究药物给药前≤4周内接受过大手术，或尚未从与手术相关的不良事件中恢复的受试者。

35. 患有需要临床干预的活动性胃穿孔、幽门梗阻、完全胆管阻塞、完全或不完全肠梗阻，或患有需要临床干预的胸腔积液或腹腔积液。

36. 目前正在接受治疗剂量的华法林钠（Coumadin®）或任何其他香豆素衍生物抗凝剂治疗的受试者。只要受试者接受稳定剂量，抗凝血酶或 X因子抑制剂等抗凝剂均可使用。

37. 过去 6个月内发生过深静脉血栓形成（DVT）或肺栓塞等血栓栓塞事件的患者。

38. 已知诊断出患有人类免疫缺陷病毒（HIV）感染的阳性受试者。

39. 有证据表明活动性乙型肝炎或丙型肝炎感染没有得到充分控制（充分控制定义为：HBV-DNA<500 IU/mL或等量的拷贝数 2800/mL，HCV-RNA检测结果为阴性。对于已知有乙型肝炎或丙型肝炎病史的受试者，根据研究者的判断和申办方的批准，可以入组此类受试者）。

40. 软脑膜疾病。

41. 活动性肺结核。

42. 无法控制的肿瘤相关疼痛。

43. 需要止痛药物的受试者在研究入组时必须使用稳定的治疗方案。可接受姑息性放疗的症状性病变（例如，骨转移或导致神经压迫的转移灶）应在入组前进行治疗。

44. 如果无症状的转移性病灶进一步生长可能会导致功能障碍或顽固性疼痛（例如，硬膜外转移目前与脊髓压迫无关），则应在入组前考虑适当进行局部区域治疗。

45. 对 IgG1单克隆抗体和/或其任何辅料（聚山梨酯 80、L-组氨酸、蔗糖、L-精氨酸-HCl）或对相应队列的免疫检查点抑制剂及其任何辅料有过敏或超敏反应（≥3级）。

46. 对嵌合或人源化抗体或融合蛋白有严重过敏反应史。

47. 接受过异体干细胞或异体组织或实体器官移植。

48. 已知对中国仓鼠卵巢细胞产品或相应队列的免疫检查点抑制剂制剂的任何成分过敏。

开展地区：浙江

参与本研究免费获得试验药物与相关检查，可随时无条件退出。