GenSci145 PIK3CA突变乳腺癌靶向I/II期

招募乳腺癌受试者

药物介绍：GenSci145片是一种口服小分子靶向药物，其靶点为PIK3CA（磷脂酰肌醇-3-激酶催化亚单位α）突变体。该药物拟用于治疗携带PIK3CA突变的局部晚期或转移性实体瘤，目前研究主要聚焦于HR+/HER2-乳腺癌。PIK3CA突变是多种实体瘤中常见的驱动基因突变，尤其在激素受体阳性乳腺癌中发生率较高，与肿瘤增殖、存活及内分泌治疗耐药密切相关。该药物旨在通过抑制突变型PIK3CA的活性，阻断下游信号通路，从而抑制肿瘤生长。

研究基本信息：

药物名称：GenSci145

适应症：乳腺癌

研究阶段：I期,II期

用药方案：口服，每日一次，剂量递增设计

药物机制：GenSci145片通过选择性结合并抑制PIK3CA突变体的激酶活性，阻断PI3K/AKT/mTOR信号通路的异常激活。该通路在细胞增殖、存活、代谢及血管生成中发挥关键作用，其突变可导致通路持续激活，促进肿瘤发生发展。通过抑制PIK3CA突变体的活性，药物可降低下游AKT和mTOR的磷酸化水平，诱导肿瘤细胞凋亡，抑制细胞周期进程，并可能逆转内分泌治疗耐药。此外，该药物对野生型PIK3CA的抑制作用较弱，从而减少对正常组织的毒性。

入选标准：

1. 能够理解并自愿签署书面 ICF（在参与本研究的任何与试验相关的程序前）。

2. 自愿且能够遵守预定的访视、治疗计划、实验室检查和其他指定的研究程序。

3. 签署 ICF时年龄在 18-75周岁（含界值）。若研究开展地区管辖范围内的法定同意年龄>18岁，则应达到法定同意年龄。

4. 疾病诊断要求：

5. Part 1：

6. 组织学或细胞学确认的局部晚期或转移性实体瘤；

7. 标准治疗后发生疾病进展，或研究者认为不存在可用且有效的标准治疗方案。

8. Part 2：

9. 组织学或细胞学确认的 HR+/HER2-局部晚期或转移性乳腺癌[HR+定义为雌激素受体（ER）阳性和/或孕激素受体（PR）阳性（≥10%肿瘤细胞核染色阳性）；HER2-定义为免疫组织化学（IHC） 0、1+，或 IHC 2+且原位杂交（ISH）阴性]；

10. 标准治疗后发生疾病进展，或研究者认为不存在可用且有效的标准治疗方案。

11. Part 3（二联）、Part 4队列 1：

12. 组织学或细胞学确认的 HR+/HER2-局部晚期或转移性乳腺癌；

13. 患者符合以下任一情况：

14. a) 在接受（新）辅助内分泌治疗期间或完成治疗后 12个月内疾病进展，且尚未接受任何转移期治疗；

15. b)在完成辅助内分泌治疗超过 12个月后疾病进展，随后再接受一线内分泌治疗（用于转移性疾病）后，再次出现进展；

16. c) 新近诊断为晚期乳腺癌，在接受一线内分泌治疗后疾病进展；

17. 注：新近诊断且未接受过任何内分泌治疗的晚期乳腺癌患者不能入组；在完成辅助内分泌治疗时或之后 12个月内疾病进展，随后在晚期接受一线内分泌治疗后，再次进展的患者也不能入组；

18. 晚期阶段接受化疗≤1线；

19. 既往 CDK4/6抑制剂的使用符合以下任一情况：

20. a) 在晚期接受过 CDK4/6抑制剂治疗，并在治疗期间或治疗后12个月内发生疾病进展；

21. b)因不良反应（如高血糖、皮疹等）导致无法耐受而中止治疗；

22. c) 如既往未接受 CDK4/6抑制剂，需提供合理解释（例如药物不可及）。

23. Part 3（三联）、Part 4队列 3：

24. 组织学或细胞学确认的 HR+/HER2-局部晚期或转移性乳腺癌；

25. 在芳香化酶抑制剂或他莫昔芬辅助内分泌治疗期间或完成辅助内分泌治疗后 12个月内发生疾病进展；如果在（新）辅助治疗中包含了 CDK4/6抑制剂，则进展事件必须在完成 CDK4/6抑制剂（新）辅助治疗后>12个月出现。

26. Part 4队列 2：

27. 组织学或细胞学确认的伴脑转移的 HR+/HER2-局部晚期或转移性乳腺癌；疾病的诊断与治疗要求与 Part 3（二联）、Part 4队列 1相同；

28. 经研究者评估认为无需立即进行中枢神经系统（CNS）特异性治疗（例如放射治疗或手术）。

29. Part 4队列 4：

30. 组织学或细胞学确认的其他晚期实体瘤，包括但不限于头颈部鳞状细胞癌、妇科恶性肿瘤和结直肠癌；

31. 标准治疗后发生疾病进展，或研究者认为不存在可用且有效的标准治疗方案。

32. 乳腺癌队列入组女性受试者，需符合以下情况之一：

33. 绝经后，定义为：

34. a) 已行双侧卵巢切除≥14天，且已恢复至基线状态；或

35. b)年龄≥60岁；或

36. c) 年龄<60岁，且停经≥12个月，且在未使用口服避孕药、激素替代疗法或促性腺激素释放激素激动剂/拮抗剂情况下，卵泡刺激素（FSH）与雌二醇（E2）水平在当地参考范围内符合绝经标准。

37. 绝经前或围绝经期（围绝经期定义为年龄≥50岁且<60岁，停经不足 12个月或 FSH和/或 E2未达到绝经后水平）：需自第 1周期第 1天前≥2周开始使用促黄体生成素释放激素激动剂（如戈舍瑞林或亮丙瑞林）进行卵巢功能抑制，并在研究期间继续使用。

38. 须有肿瘤组织检测报告确认存在 PIK3CA突变。

39. 需提供新鲜肿瘤组织（首选）或采集时间≤2年的存档肿瘤组。

40. 通过 RECIST v1.1评估为至少有一个可测量的病灶。

41. 注：

42. 选定的靶病灶必须满足以下标准之一：①既往未接受过局部治疗；②在既往局部治疗范围内，但后续发生了疾病进展（根据 RECIST v1.1评估）；

43. 对于计划入组 Part 1加速滴定阶段的受试者，允许没有可测量的病灶。

44. 东部肿瘤协作组体能状态（ECOG PS）为 0或 1（详见附录 1）。

45. 预期生存期≥3个月。

46. 在 GenSci145首次给药前 7天内有充分的血液学和器官功能，如下：

47. 项目 实验室指标

48. 血常规 ● 中性粒细胞计数（ANC）≥1,500/µL（1.5×109/L）；

49. 血红蛋白（Hb）≥9 g/dL；

50. 血小板计数（PLT）≥100,000/µL（100×109/L）。

51. 注：受试者在接受血常规检查前 14天内不得接受输血或生长因子支持治疗。如采用其他治疗方法，受试者需经历 7天的洗脱期。

52. 肝功能 总胆红素（TBIL）≤1.5×参考值范围上限（ULN）（Gilbert综合症患者的 TBIL≤3×ULN）；

53. 天冬氨酸氨基转移酶（AST）和丙氨酸氨基转移酶（ALT）≤2.5×ULN，有证据表明为肝转移的受试者 AST和/或

54. ALT≤5.0×ULN。

55. 肾功能 肌酐清除率（CLcr）≥60 ml/min（采用 Cockcroft-Gault公式进行计算，详见附录 3）。

56. 糖代谢 ● 空腹血糖≤140 mg/dL；

57. HbA1c≤7.0%；

58. 空腹血淀粉酶≤2.0×ULN；

59. ● 空腹血脂肪酶≤1.0×ULN。

60. 凝血功能 C 国际标准化比值（INR）或凝血酶原时间（PT）≤1.5×ULN，如果受试者正在接受抗凝治疗，则需 PT在抗凝药物预期的治疗范

61. 围内；

62. 活化部分凝血活素时间（aPTT）≤1.5×ULN，如果受试者正在接受抗凝治疗，则需 aPTT在抗凝药物预期的治疗范围内。

63. 有生育潜力的女性（WOCBP）必须自愿自签署 ICF至末次给药后至少 90天（若联用氟维司群，根据当地处方信息，可延长至 2年）采取充分的避孕措施（详见附录 4），且在 GenSci145首次给药前 7天内血清人绒毛膜促性腺激素（HCG）检测结果呈阴性。

64. 有生育能力的男性必须自愿自签署 ICF至末次给药后至少 90天（若联用氟维司群，根据当地处方信息，可延长至 2年）采取充分的避孕措施（详见附录 4）。

排除标准：

1. 在GenSci145首次给药前≤2年内患有任何活动性恶性肿瘤，除外本研究中正在研究的癌症和任何已治愈的局部复发性癌症（例如：切除的基底细胞或鳞状细胞皮肤癌，浅表性膀胱癌，宫颈原位癌或乳腺原位癌）。

2. 存在症状性、未经治疗或正在进展的中枢神经系统（CNS）转移；

3. 若既往已接受CNS治疗（如手术/放疗），需满足以下全部条件方可入组：

4. 病情稳定至少 3个月，在研究首次用药前 4周内经影像学检查确定未发生疾病进展，且所有神经系统症状已恢复至基线水平，无证据表明发生了新的或扩大的脑转移；

5. 在研究治疗首次给药前至少 4周停止使用放射、手术或类固醇治疗。

6. 有脑膜转移、脊髓压迫、或软脑膜病变史。

7. 既往有急性胰腺炎（过去1年内）或慢性胰腺炎病史，或影像学证据提示存在胰腺转移。

8. 在GenSci145首次给药前6个月内发生卒中、短暂性脑缺血发作或其他临床显著脑血管事件。

9. 患有活动性感染，需要静脉注射抗生素，或其他需要住院治疗的不受控制的间发疾病。轻微感染，例如可使用短期口服抗生素治疗的牙周感染或尿路感染可允许入组

10. 明确诊断为未控制的糖尿病，即HbA1c≥8%和/或空腹血糖≥140mg/dL（7.7 mmol/L）。

11. 患有无法控制的高血压（定义为：接受了最佳的医疗干预，血压仍≥150/90 mmHg）。

12. 患有临床显著的心脏疾病，包括但不限于：

13. 在GenSci145首次给药前6个月内发生心肌梗死或不稳定型心绞痛病史；

14. 在GenSci145首次给药前4周内，纽约心脏协会（NYHA）评估为III级或以上（详见附录 5）；

15. 在GenSci145首次给药前4周内，通过心脏超声心动图评估左室射血分数（LVEF）<50%；

16. 基于筛选期收集的3张连续静息ECG，Fridericia法校正的平均QT

17. 间期（QTcF），男性>450 ms，女性>470 ms；

18. 伴有导致尖端扭转型室速风险增加的任何因素（如尽管接受了标准治疗仍存在的低钾血症，长QT综合征家族史）；

19. 任何临床显著的心脏节律，传导或静息心电图形态异常（例如完全性左束支传导阻滞，2/3级房室传导阻滞）。

20. 患有间质性肺炎、药物性肺炎、需使用糖皮质激素的放射性肺炎，或其他影响肺功能的严重肺部疾病。

21. 患有经研究者评估，可能妨碍GenSci145口服后吸收的胃肠道疾病，如消化性溃疡、无法控制的恶心呕吐、吸收不良综合征、小肠切除史、活动性炎症性肠病（如Crohn病或溃疡性结肠炎）等。

22. 伴有未良好控制的浆膜腔积液，包括胸水、腹水、心包积液（经过治疗后得到控制，并稳定≥2周者可以纳入）。

23. 既往接受过PI3K、mTOR或AKT抑制剂治疗。

24. 既往接受过氟维司群治疗（Ia期及Part 4队列4除外）。

25. 在GenSci145首次给药前4周内接种减毒活疫苗。

26. 在GenSci145首次给药前接受过以下抗肿瘤治疗：

27. 2周内接受过具有抗肿瘤活性的草药或中成药治疗；

28. 2周或5个半衰期内（以较短者为准）接受过有抗肿瘤适应症的内分泌治疗；

29. 4周内接受过放疗；

30. 4周内接受过化疗（亚硝基脲或丝裂霉素末次化疗需待6周；口服

31. 氟尿嘧啶类药物可缩短至14天或5个半衰期，以较长者为准）；

32. 4周或5个半衰期内（以较短者为准）接受过小分子靶向药物治疗、生物制品或免疫治疗。

33. 在GenSci145首次给药前4周内接受过大手术或正处于恢复期，或预期在研究期间接受大手术者。

34. 在GenSci145首次给药前5个半衰期或14天内（以较长者为准）接受过细胞色素P450家族3亚家族A成员4（CYP3A4）酶的强效诱导剂或

35. 抑制剂，或已知有延长QT/QTc间期风险的药物（详见附录 7）。

36. 正在接受或近期接受系统性糖皮质激素治疗，或没有完全从系统性糖皮质激素治疗的副作用中恢复（局部用药，如皮疹局部用药、慢阻肺雾化吸入、滴眼、关节内局部注射等允许入组）。

37. 既往有器官移植史或者同种异体干细胞移植史。

38. 在不能咀嚼、打破、压碎、打开或以其他方式改变产品形态的情况下，无法吞咽口服药物（如片剂、胶囊）

39. 乙型肝炎检验结果阳性［定义为乙肝表面抗原（HBsAg）阳性，须进一步通过乙肝病毒脱氧核糖核酸（HBV DNA）检测，超过测定法的正常值上限需要排除］、丙肝病毒抗体（HCV Ab）阳性［须进一步通过丙肝病毒核糖核酸（HCV RNA）检测，超过测定法的正常值上限需要排除］、人类免疫缺陷病毒抗体（HIV Ab）阳性。

40. 既往抗肿瘤治疗导致的CTCAE v6.0分级≥2级的持续毒性（除外脱发，或其他经研究者评估不构成安全风险的≤2级的不良事件）。

41. 已知对GenSci145和/或其任何辅料严重过敏，如进入联合治疗组还需排除对氟维司群过敏者、对哌柏西利过敏者（适用于Part 3三联和Part 4队列3）。

42. 妊娠期或哺乳期女性，或计划在研究期间或GenSci145末次给药后90天内（若联用氟维司群，根据当地处方信息，可延长至2年）进行哺乳的女性。

43. 首次给药前4周内参与过其他临床研究（观察性非干预性研究或干预性研究进入随访期者除外）。

44. 研究者评估认为存在其他不适合参加试验的情况。

开展地区：浙江

参与本研究免费获得试验药物与相关检查，可随时无条件退出。