FGFR2b ADC鳞状肺癌多线I期

招募肺癌受试者

药物介绍：该试验药物为一种靶向FGFR2b的抗体药物偶联物（ADC），由靶向FGFR2b的单克隆抗体与拓扑异构酶I抑制剂（Top I抑制剂）偶联而成。FGFR2b是成纤维细胞生长因子受体家族成员，在多种肿瘤中高表达，尤其在鳞状非小细胞肺癌中与肿瘤增殖和转移相关。本研究针对FGFR2b高表达（IHC 2+或3+≥10%肿瘤细胞）的晚期鳞状非小细胞肺癌患者，既往接受过含铂化疗和抗PD-1/PD-L1治疗失败，属于多线治疗场景。该ADC旨在通过靶向递送细胞毒性药物，提高抗肿瘤疗效并降低全身毒性。

研究基本信息：

适应症：肺癌

研究阶段：I期

用药方案：静脉输注，剂量递增，每3周一次

药物机制：该ADC药物通过其抗体部分特异性结合肿瘤细胞表面的FGFR2b受体，介导受体介导的内吞作用进入细胞，随后在溶酶体中释放拓扑异构酶I抑制剂，抑制DNA复制和转录，导致肿瘤细胞凋亡。此外，ADC的靶向结合可能阻断FGFR2b介导的信号通路（如RAS/MAPK和PI3K/AKT），抑制肿瘤增殖和存活。旁观者效应可能杀伤邻近FGFR2b阴性肿瘤细胞，增强抗肿瘤活性。该机制结合了靶向特异性和强效细胞毒性，旨在克服传统治疗的耐药性。

入选标准：

1. 受试者只有符合以下所有标准，才有资格参加本研究：

2. 能够理解并自愿签署经机构审查委员会（IRB）或独立伦理委员会（IEC）批准的书面知情同意书（ICF）的受试者，或其法定监护人（如适用）。

3. 年龄在 18 岁至 75 岁（包括 18 岁和 75 岁）的男性或女性受试者。

4. 受试者必须为经组织学或细胞学确认的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者，组织类型要求为鳞状细胞癌。且既往接受过充分的标准治疗失败，或无法耐受标准治疗，或无有效的标准治疗方案。要求受试者既往针对复发转移病灶接受过含铂化疗及抗PD1/PDL1 治疗失败。

5. 受试者需提供存档或者新鲜的肿瘤组织样本，用于进行 FGFR2b 的前瞻性检测；只有 FGFR2b 高表达的受试者才能被纳入研究。FGFR2b 高表达：在细胞膜上，≥10%的肿瘤细胞 IHC 染色为 2+或 3+（此界值可能会根据前期研究结果进行调整）。

6. 东部肿瘤协作组体力状态评分（ECOG PS）为 0 或 1（附录 2）。

7. 预期生存期>3 个月。

8. 根据 RECIST v1.1（附录 3）标准，受试者须至少具有一个可测量病灶（位于既往接受过放疗区域的肿瘤病灶，除非有充分证据显示其在放疗后出现明确的影像学进展，否则不被视为可测量病灶；此外，受试者的可测量病灶应排除活检病灶）。

9. 筛选期实验室检查结果应表明参与者具备良好的器官功能（在筛选期实验室检查前

10. 14 天内，不得使用细胞生长因子或其他纠正性药物）。对于筛选期间实验室检查异常，根据研究者判断，允许复测一次：

11.  血液学：a）中性粒细胞绝对计数≥1.5×109/L（1500/mm3）；b）血小板计数≥100×109/L（在检查前 14 天内未接受过血小板输注）；c）血红蛋白≥9.0 g/dL（在检查前 30 天内未接受红细胞输血）；肝脏：a）血清总胆红素（TBIL）≤1.5×正常上限（ULN）；对于确诊为吉尔伯特综合征的患者，总胆红素水平＜3 倍 ULN；b）天冬氨酸氨基转移酶（AST）和丙氨酸氨基转移酶（ALT）≤3×ULN（正常值上限）；若受试者有肿瘤肝转移，则 AST 和 ALT≤5×ULN。c）血清白蛋白（ALB）≥30 g/L（在检查前 21 天内未接受人血白蛋白输注）；

12.  肾功能：肾小球滤过率（eGFR）≥60 mL/min（基于血肌酐的 CKD-EPI 公式计算，参见附录 4）。

13.  凝血功能：凝血酶原时间（PT）和活化部分凝血时间（APTT）≤1.5×ULN（除非受试者正在接受抗凝治疗，且在筛选时凝血参数[凝血酶原时间（PT）/INR 和 APTT]处于抗凝治疗的预期范围内）。

14. 有生育能力的女性（WOCBP）须同意自签署知情同意书起至研究治疗末次给药后7 个月内，采用两种适当的屏障避孕措施，或采用屏障避孕措施加激素避孕措施以防止妊娠，或在研究期间完全避免与异性发生性行为；男性受试者须同意自首次给药起至末次给药后 7 个月内采取充分的避孕措施（参见附录 5）。

15. 受试者应有意愿和能力完成定期访视、治疗计划、实验室检查及其他试验流程。

排除标准：

1. 符合以下任一标准的受试者无资格入组本研究：

2. 既往接受过含 Top I 抑制剂的 ADC 药物治疗的受试者。

3. 患有活动性或慢性角膜疾病、角膜移植史、角膜炎、角膜结膜炎、角膜病变、角膜擦伤、眼部炎症或溃疡、其他活动性眼部疾病，以及任何具有临床意义的角膜疾病的受试者；这些疾病会干扰对潜在药物诱导性角膜病变的充分监测。

4. 接受过以下治疗的受试者：

5. a) 受试者在首次给药前 4 周内曾接受过大手术（不包括阑尾切除术、肿瘤活检等小手术）；

6. b) 受试者在首次给药前 4 周内接受过累及骨髓（相当于骨盆骨髓区域）的放疗或大面积放疗；在首次给药前 2 周内接受过局部放疗（如胸椎、肋骨放疗）；c) 受试者持续接受全身性皮质类固醇治疗（>10 mg/天的泼尼松或等效药物；如果全身性皮质类固醇的剂量已稳定 4 周，则允许使用低剂量皮质类固醇，例如≤10 mg/天的泼尼松或等效药物）；

7. d) 受试者在首次给药前 4 周内接受过标准化疗、生物治疗、免疫治疗或其他全身性抗肿瘤治疗；或在首次给药前 4 周内接受过任何试验用药品（IMP）治疗；或在首次给药 4 周内前接受过靶向治疗药物。注：上述治疗药物如 5 个半衰期小于 4 周，则以时间较短者为准（需距离首次研究药物给药至少 2 周结束治疗）。

8. e) 受试者在首次研究用药前 1 周内曾接受具有抗肿瘤适应症的中草药或中成药。

9. 过去 5 年内患有活动性恶性肿瘤的受试者，但参与本研究的肿瘤以及已局部治愈的肿瘤（如皮肤基底细胞癌、皮肤鳞状细胞癌、浅表性膀胱癌、宫颈原位癌和乳腺原位癌）除外。

10. 因既往治疗或其他抗癌疗法导致的相关 AE 尚未恢复（恢复至≤1 级或基线水平）的受试者（脱发、≤2 级感觉神经病变，或其他研究者认为不构成安全风险的≤2 级 AE可接受）。

11. 已知存在活动性中枢神经系统（CNS）转移的受试者。有脑转移的患者，若未经治疗但无症状，或治疗后影像学显示至少 4 周内疾病无进展，且至少 2 周内无需使用类固醇或抗癫痫药物的，可考虑入组。有脑膜转移的受试者，无论是否有症状，均必须排除。

12. 具有以下任何心血管/脑血管疾病、症状或表现的受试者：

13. a) 静息状态下平均 QTc（采用 Fridericia公式校正的 QT 间期）：≥470 毫秒；ECG QTc 需在 10 分钟内测量三次，取其平均值（每次测量之间至少间隔 1 分钟，

14. QT 间期的测量应从 QRS 波群的起始点到 T 波的终点）；或有先天性长 QT 综合征的个人或家族病史；

15. b) 静息心电图在节律、传导或形态方面存在任何具有临床意义的异常，例如三度房室阻滞；既往有临床意义的室性心律失常病史（如持续性室性心动过速、心室颤动和尖端扭转型室性心动过速）；

16. c) 左心室射血分数（LVEF）<50%；d) 研究药物给药前 6 个月内存在心肌收缩力下降相关病史且出现相关症状（如心肌梗死、不稳定型心绞痛、症状性充血性心力衰竭（NYHA≥III 级））；研究药物给药前 6 个月内存在心脑血管疾病病史且出现相关症状（如冠状动脉/外周动脉旁路移植术、脑梗死、脑出血或短暂性脑缺血发作引发相关症状）；

17. e) 经药物治疗仍无法控制的高血压（收缩压≥160 mmHg 和/或舒张压≥100 mmHg）。

18. 存在以下情况的受试者将在筛选时被排除：活动性梅毒、免疫缺陷疾病（HIV）、活动性乙型肝炎病毒（HBV）或活动性丙型肝炎病毒（HCV），无症状的慢性乙型或丙型肝炎病毒携带者除外。活动性 HBV、HCV 和 HIV 阳性感染的定义为：

19. a) 乙型肝炎表面抗原（HBsAg）阳性且 HBV DNA≥2,000 IU/mL 或 104 拷贝/mL（即乙型肝炎病毒感染者）的受试者（如 HBV DNA < 2000 IU/mL 或抗病毒治疗后 HBV-DNA 降低 10 倍，且患者原意按照当地治疗指南接受抗病毒治疗，并愿意在研究期间完成全程抗病毒治疗，则可豁免入组）；

20. b) HCV 抗体阳性，且 HCV RNA 水平高于本中心正常值上限；

21. c) HIV 抗体试验阳性。

22. 存在间质性肺炎、特发性肺纤维化病史、机化性肺炎病史（如闭塞性细支气管炎）、药物性肺炎病史、特发性肺炎病史，或在筛选期胸部 CT 检查中发现活动性肺炎的证据；既往因肺炎接受过糖皮质激素冲击治疗；中度及以上的慢性阻塞性肺疾病（COPD）；肺部癌性淋巴管炎。

23. 其他可能影响研究药物疗效和安全性的疾病，包括但不限于：

24. a) 在研究药物给药前 2 周内，患有需要抗生素治疗的活动性感染；

25. b) 活动性自身免疫性疾病或自身免疫性疾病史，包括但不限于炎症性肠病、自身免疫性肝炎、吉兰-巴雷综合征、脱髓鞘疾病、广泛性皮炎、免疫相关性间质性肺炎，或需药物控制的格雷夫斯病；

26. c) 原发性免疫缺陷病史；

27. d) 活动性肺结核；

28. e) 在签署知情同意书前 4 周内，曾发生过具有临床意义的出血或显著的出血倾向的患者，例如咯血等（允许痰中带血丝者入组）；f) 任何严重或无法控制的全身性疾病，包括未受控制的糖尿病、其他严重的精神疾病、神经疾病、心血管疾病、呼吸系统疾病，或其他全身性疾病。

29. 在筛选期间，存在大量或伴有症状的中等量胸腔积液、心包积液或腹水，且经穿刺引流等治疗后仍控制不佳。

30. 筛选前 6 个月内发生需接受治疗干预的不稳定血栓事件，例如深静脉血栓、动脉血栓和肺栓塞；但不包括与输液装置相关的血栓。

31. 具有实体器官移植史。

32. 已知或怀疑对研究药物或其类似物有超敏反应。

33. 妊娠期和哺乳期妇女。

34. 研究者认为受试者不适合参加本研究（例如：不适合接受对其最为有益的治疗、依从性差等）。

35. 在给药前的 1 周内接受过强效 CYP3A4 抑制剂治疗，或预计在研究干预期间及末次给药后 30 天内需要长期使用强效 CYP3A4 抑制剂的受试者。

开展地区：湖南

参与本研究免费获得试验药物与相关检查，可随时无条件退出。