EGFR/HER3双抗ADC肺癌一线II期

招募肺癌受试者

药物介绍：该试验药物为靶向EGFR/HER3的双特异性抗体偶联药物（ADC），兼具小分子毒素载荷与抗体靶向性。其适应症覆盖驱动基因阴性晚期非小细胞肺癌（NSCLC）及广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC），旨在通过双重靶向克服肿瘤异质性。ADC结构通过连接子将细胞毒性药物与双抗偶联，精准递送毒素至EGFR/HER3阳性肿瘤细胞，降低脱靶毒性。

研究基本信息：

适应症：肺癌

研究阶段：II期

用药方案：静脉输注，多队列（1-6）分别针对NSCLC和ES-SCLC一线或后线

药物机制：药物通过双抗部分同时结合肿瘤细胞表面的EGFR和HER3，阻断其介导的下游信号通路（如PI3K/AKT、RAS/MAPK），抑制肿瘤增殖与存活。结合后，ADC经内吞进入细胞，在溶酶体中释放细胞毒性载荷，导致DNA损伤或微管破坏，诱导肿瘤细胞凋亡。此外，双抗结合可能增强抗体依赖性细胞介导的细胞毒性（ADCC）和吞噬作用（ADCP），激活免疫应答，协同抗肿瘤效应。

入选标准：

1. 签署知情同意时年龄为 18至 75岁（包含 18岁和 75岁），男女均可；

2. 经病理学证实的局部晚期、转移性或复发性 NSCLC，目前不适合接受根治性手术或放疗等局部治疗；

3. 队列 1-3安全导入阶段及队列 1A、2A、3A：患者接受 PD-1/PD-L1抑制剂联合含铂双药化疗一线治疗失败后，或 PD-1/PD-L1抑制剂与含铂双药化疗序贯一二线治疗失败后；

4. 队列 4-6安全导入阶段及队列 4A/B、5A/B、6A/B：既往未接受过针对转移性或复发性 NSCLC的系统性抗肿瘤治疗的患者；

5. 对于早期可手术或局部晚期可接受根治性放疗的 NSCLC患者，接受过辅助治疗和/或新辅助治疗、根治性放疗或放化疗，最后一次抗肿瘤治疗后 6个月内进展或复发，其辅助/新辅助/放化疗视为一线治疗。

6. 经组织学或细胞学证实的、基于 NCCN指南定义的 ES-SCLC：

7. 队列 1-3安全导入阶段及队列 1B、2B、3B：既往一线标准治疗失败后的患者，标准治疗应包括 PD-1/PD-L1抑制剂联合依托泊苷及铂双药化疗。

8. 队列 4-6安全导入阶段及队列 4C/D、5C/D、6C/D：既往未接受过针对 ES-SCLC的系统性抗肿瘤治疗的患者；

9. 对于既往接受过针对局限期 SCLC治疗（包括手术和放疗，不包含化疗）、以治愈为目的患者，如治疗结束 6个月内复发并被诊断为 ES-SCLC，其辅助/新辅助/放化疗视为一线治疗。

10. 根据实体瘤疗效评价标准 v1.1（RECIST v1.1），至少有 1个可测量病灶；

11. 东部肿瘤组织协作组（ECOG）体力状态评分为 0或 1分；

12. 预期生存期≥12周；

13. 重要器官的功能符合下列要求（注：筛选期检查前 14天内不允许使用任何血液成分及造血生长因子）：

14. 中性粒细胞计数≥1.5×109/L；

15. 血小板计数≥100×109/L；

16. 血红蛋白≥90g/L（≥9g/dL）；

17. 丙氨酸氨基转移酶（ALT）和天冬氨酸氨基转氨酶（AST）≤2.5倍正常值上限(ULN)；

18. 总胆红素≤1.5×ULN；

19. 肌酐清除率≥50mL/min（Cockcroft-Gault计算公式）；对于队列 4-6中计划使用联合顺铂方案者，肌酐清除率应≥60mL/min；

20. 对于队列 1及队列 4（计划使用 JS207），应满足尿蛋白定性≤1+；如尿蛋白定性≥2+，则需进行 24小时尿蛋白定量检查，需满足 24小时尿蛋白定量<1g；

21. 活化部分凝血活酶时间（APTT）≤1.5 × ULN，国际标准化比值（INR）≤1.5（可接受使用稳定剂量的抗凝治疗如低分子肝素或者华法林，且 INR在抗凝血剂的预期治疗范围内）；

22. 与未绝育男性伴侣有性生活的具有生育能力的女性（WOCBP）参与者在首次给药前7天内的血清妊娠试验结果必须为阴性，并且必须同意在签署ICF后至研究末次给药后7个月期间采取有效的避孕措施。（WOCBP的定义见第10.3节）。

23. 与有具生育能力的女性伴侣保持性生活的未绝育男性参与者必须同意在签署 ICF后至研究末次给药后 4个月使用第 10.3.2节中描述的有效避孕措施。在此期间禁止捐献精子。

24. 参与者本人自愿参加本研究，签署知情同意书。

排除标准：

1. 伴随以下研究疾病状态：

2. 肿瘤组织学或细胞学病理证实合并大细胞神经内分泌癌或肉瘤样病变，或NSCLC合并小细胞肺癌成分；

3. NSCLC患者且驱动基因阳性的受试者：EGFR敏感突变（19外显子缺失突变、21外显子 L858R或 L861Q突变、18外显子 G719X突变、20外显子 S768I或T790M突变、）或 ALK融合（鳞癌患者不强制要求进行基因检测；非鳞癌受试者需提供检测报告，可接受当地试验室的报告，但必须使用得到良好验证的、通过室间质评或 NMPA批准的检测；须注意若血液样本中 EGFR/ALK检测为阴性，应提供组织样本的检测报告以明确突变状态）。除外 EGFR敏感突变和 ALK融合，若受试者已知合并其他已有标准一线治疗的驱动基因突变也需要排除，包括但不限于：ROS1融合、BRAF V600E突变、NTRK融合、MET14外显子跳跃突变、RET融合；

4. 已知有脑膜转移的患者；

5. 有症状的脑转移患者；无症状的脑转移患者，经研究者评估为稳定者可入组，包括：a）曾接受过脑转移局部治疗后保持稳定者，稳定的标准需要满足以下所有条件：无脑转移相关症状，在研究药物给药前至少7天需停用皮质类固醇及甘露醇等对症治疗，脑转移治疗结束后、首次用药前影像相比（至少间隔4周）未发现疾病进展；b）未接受过局部治疗的无症状脑转移者，需要满足以下所有条件：未使用过皮质类固醇及甘露醇等药物控制脑转移相关症状，无任何脑转移灶的长径≥1cm，无中脑、脑桥、延髓或脊髓转移，既往无颅内出血史；

6. 未控制的胸腔积液、心包积液，或需要反复引流的腹水（一月一次或更频繁）；

7. 未接受手术和（或）放疗的脊髓压迫，或既往诊断的脊髓压迫经治疗后没有临床证据显示在入组前疾病稳定≥4周；

8. 联合JS207方案（队列1和队列4）的参与者，需要排除以下任何情况：

9. 首次使用研究药物前一个月内出现任何原因的临床显著的咯血（≥2.5毫升/天）或肿瘤出血；

10. 肿瘤包绕重要血管或存在明显坏死、空洞，且研究者认为可能会引起出血风险；肿瘤侵犯重要器官（如主动脉、心脏、上腔静脉、气管/支气管、食管），研究者认为可能存在穿孔、食管气管瘘、大咯血等风险；

11. 存在明显出血倾向或严重凝血功能障碍病史，或者首次给药前6个月内发生3级及以上出血事件，或目前存在≥2级出血或经研究者判断具有高出血风险的因素（如活动性消化道溃疡或食管静脉曲张）。

12. 首次给药前6个月内发生胃肠道穿孔、胃肠道梗阻、气管-食管瘘、腹腔瘘或腹腔内脓肿，或目前经研究者判断存在空腔脏器穿孔/瘘管形成的高风险因素，如肿瘤浸润空腔脏器壁外层，或活动性炎性肠病（包括溃疡性结肠炎和克罗恩病）、憩室炎、胆囊炎、症状性胆管炎或阑尾炎等。

13. 存在严重、未愈合或裂开的伤口、活动性溃疡或未经治疗的骨折。

14. 存在控制不佳的高血压，或具有高血压危象或高血压脑病病史。

15. 首次用药前14天内使用过阿司匹林（≥325 mg/天）、氯吡格雷（≥75 mg/天）等抗血小板治疗，或以治疗为目的的抗凝治疗。

16. 既往接受贝伐珠单抗及类似物治疗时发生过导致永久停药的药物相关不良事件。

17. 接受过以下任何治疗：

18. 免疫介导的治疗，包括但不限于抗PD-1、抗PD-L1、抗CTLA-4治疗（仅用于队列4-6）。

19. 首次使用研究药物前21天内接受过化疗、免疫治疗等抗肿瘤治疗或其他试验性药物，或首次使用研究药物前14天内接受过口服氟尿嘧啶类、小分子靶向药物或具有抗肿瘤适应症的中药，或仍处于末次抗肿瘤治疗所接受药物的5个半衰期内，以较短者为准；

20. 同时入组另外一项临床研究，除非是观察性（非干预性）临床研究，或参与者处于干预性临床研究的随访期；

21. 研究药物首次给药前4周内，患者曾接受过大手术（如开颅、开胸或开腹手术等)；

22. 首次研究药物给药前 14天内接受过局部小范围放疗（如针对骨转移的姑息性放疗）；

23. 既往使用过 PD-1/VEGF双抗或以拓扑异构酶-1抑制剂为毒素的 ADC药物或以EGFR和/或 HER3为靶点的抗体和/或 ADC药物。

24. 既往抗肿瘤治疗毒性未恢复至≤CTCAE 1级（研究者判断无安全风险的 2级毒性，如脱发、既往化疗引起的 2级神经毒性以及既往治疗导致的 2级甲状腺功能减退）或者入选/排除标准规定的水平，以更严重者为准；

25. 已知对任何研究治疗及其辅料过敏或发生过超敏反应；

26. 既往接受抗 PD-(L)1抗体治疗时发生过导致永久停药的药物相关 AE。

27. 符合以下任何心脏检查结果：

28. 静息状态下的心电图（ECG）检查得出的经Fridericia校正的QT间期（QTcF）， QTcF≥480毫秒；

29. 左心室射血分数(LVEF)<50%；

30. 确诊或可疑的间质性肺病、药物性肺炎、特发性肺炎或特发性肺纤维化病史或其他严重影响肺功能的中重度肺部疾病（除外≤1级放射性肺炎）；

31. 首次使用研究药物前 4周内发生过严重感染（CTCAE≥3级），如需要住院治疗的严重肺炎、感染合并症等；基线胸部影像学检查提示存在活动性肺部炎症、首次使用研究药物前 2周内存在感染的症状和体征需要口服或静脉使用抗生素治疗（预防性使用抗生素的情况除外）；

32. 有活动性的自身免疫性疾病、自身免疫性疾病史（如间质性肺炎、结肠炎、肝炎、垂体炎、血管炎、肾炎、甲状腺功能亢进症、甲状腺功能减退症，包括但不限于这些疾病或综合症）；除外：

33. 白癜风或已痊愈的童年时代哮喘/过敏，成人后无需任何干预的受试者；

34. 使用稳定剂量的甲状腺替代激素治疗的自身免疫介导甲状腺功能减退症的受试者或者经充分治疗后目前控制良好的甲状腺功能亢进的受试者；

35. 使用稳定剂量的胰岛素治疗 I型糖尿病的受试者；

36. 有免疫缺陷病史，包括 HIV检测阳性，或患有其他获得性、先天性免疫缺陷疾病，或有器官移植史和异基因骨髓移植史，或自体造血干细胞移植；

37. 通过病史或 CT检查发现有活动性肺结核感染，或入组前 1年内有活动性肺结核感染病史的参与者，或超过 1年以前有活动性肺结核感染病史但未经正规治疗的参与者；

38. 存在活动性乙型肝炎（乙肝病毒表面抗原[HBsAg]阳性、乙肝病毒 e抗体阳性

39. [HBeAb]或乙肝病毒核心抗体[HBcAb]阳性，且 HBV DNA≥1000拷贝/mL或 200IU/mL）、丙型肝炎（丙肝抗体阳性，且 HCV-RNA高于分析方法的检测下限）；

40. 未得到控制的并发疾病，包括但不限于：首次使用研究药物前 6个月内发生的症状性充血性心力衰竭、不稳定型心绞痛、未得到控制的心律失常、重大癫痫发作、上腔静脉综合征、需要手术修复的主动脉瘤、任何动脉血栓/栓塞事件、≥3级（CTCAE5.0）静脉血栓/栓塞事件、脑血管意外、短暂性脑缺血发作等，或可能影响研究依从性、导致不良事件风险显著增加或影响参与者提供书面知情同意能力的精神疾病/社会状况；

41. 首次使用研究药物前 5年内曾诊断为任何其他恶性肿瘤且需要治疗者，除外具有低转移风险的恶性肿瘤（5年生存率＞90%），如经充分治疗的基底细胞或鳞状细胞皮肤癌、宫颈或乳房原位癌，或经充分治疗的局限性前列腺癌，或经充分治疗的甲状腺乳头状癌；

42. 妊娠期、哺乳期或计划在研究期间妊娠的女性参与者；

43. 经研究者判断，参与者有其他可能导致其被迫中途终止研究的因素，如曾经或现有的身体状况（含精神疾病等）需要合并治疗，实验室检查值严重异常，和/或可能影响患者安全或试验资料收集的家庭或社会因素。

开展地区：安徽

参与本研究免费获得试验药物与相关检查，可随时无条件退出。