BNT323/327双抗乳腺癌二线免疫I/II期

招募乳腺癌受试者

药物介绍：本试验评估两种在研抗肿瘤新药（BNT323、BNT327）在HR+/HER2-晚期乳腺癌、既往接受2-4线治疗患者中的疗效与安全性，探索两种新药的给药方案。

研究基本信息：

药物名称：BNT323

适应症：乳腺癌

研究阶段：I期,II期

用药方案：静脉输注，每2-4周一次

药物机制：BNT323、BNT327 为在研阶段的新型抗肿瘤药物，分别靶向肿瘤相关抗原或免疫调节通路，通过直接杀伤肿瘤细胞与激活机体抗肿瘤免疫发挥抗肿瘤作用。

入选标准：

1. 有能力且愿意签署知情同意书，并且能够遵从访视计划、治疗计划、试验评估计划（包括由受试者填写的日记）、生活方式限制以及其他试验要求。这包括患者应能够理解并遵循本试验的相关说明。

2. 在开始任何试验特定程序前提供知情同意（签署ICF并注明日期）。

3. 已成年（定义为自愿提供知情同意时年龄≥18岁或当地法规规定的可接受年龄）。

4. 患有符合以下条件的经病理学证实的乳腺癌：

5. 局部晚期、不可切除或转移性疾病；

6. 当地实验室（第I部分、第II部分队列2和队列4）或中心实验室（第II部分队列1和队列3）使用最近采集的随机化前肿瘤样本确定HER2状态；有记录在案的HER2表达史，符合现行ASCO/CAP指南的亚组定义（即HER2低表达、HER2超低表达、HER2不表达、HER2阳性或TNBC）。

7. 存在RECIST 1.1定义的可测量病灶（详见第8.6节）。

8. 必须提供来自最近24个月内采集的存档组织的充足肿瘤组织样本（ FFPE切片），供中心实验室评估HER2和其他生物标志物。存档组织最好是来自复发病灶的FFPE组织块或新鲜切片。若没有存档组织，则必须在C1D1前采集新鲜活检样本。详细信息见实验室手册。

9. 随机化/入组前28天内ECHO或MUGA显示LVEF≥55%。

10. ECOG体能状态评分为0或1（详见第8.3.5节）。

11. 预期寿命≥12周。

12. 随机化/入组前14天内器官和骨髓功能良好。对于下面列出的所有参数，必须使用可用的最新结果来判断是否满足入选标准：

13. | 检测项|实验室检查值|

14. | ---|---|

15. | 血常规
（在采样前14天内未接受过促红细胞生成素、粒细胞集落刺激因子[G-CSF]或粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子，且在采样前7天内未接受过血液、红细胞或血小板输注）|血常规
（在采样前14天内未接受过促红细胞生成素、粒细胞集落刺激因子[G-CSF]或粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子，且在采样前7天内未接受过血液、红细胞或血小板输注）|

16. | 10a）血小板计数|≥100,000/mm3|

17. | 10b）血红蛋白|≥9.0 g/dL|

18. | 10c）中性粒细胞绝对计数|≥1,500/mm3|

19. | 血生化|血生化|

20. | 10d）肌酐|eGFR≥50 mL/min（Cockcroft-Gault公式）|

21. | 10e）天门冬氨酸氨基转移酶（AST）和丙氨酸氨基转移酶（ALT）|≤3×正常上限（ULN）（如果存在肝转移，则为5×ULN）|

22. | 10f）总胆红素|总胆红素≤1.5×ULN，如有Gilbert综合征：总胆红素<3 mg/dL，直接胆红素≤ULN。请注意，Gilbert综合征必须作为既往病史适当记录。|

23. | 10g）白蛋白|≥3 g/dL|

24. | 凝血功能|凝血功能|

25. | 10h）国际标准化比值（INR）/凝血酶原时间和部分凝血活酶时间或活化部分凝血活酶时间（aPTT）|≤1.5×ULN|

26. | 尿常规||

27. | 10i）尿蛋白定性|尿蛋白≤1+。若尿蛋白定性≥2+，须加查24 h尿蛋白定量。如果24 h尿蛋白结果<1 g，则受试者可入组。

28. 在随机化/入组前经历充足的治疗洗脱期，定义如下表所示。

29. | 既往治疗|洗脱期|

30. | ---|---|

31. | 11a）激素治疗|≥3周|

32. | 11b）免疫治疗（非抗体疗法）|≥3周|

33. | 11c）小分子靶向药物|≥2周或5个半衰期，以较长者为准|

34. | 11d）基于抗体的抗肿瘤治疗，包括HER2靶向治疗|≥4周 ，核因子 κB受体活化因子配体（RANKL）抑制剂（例如，用于治疗骨转移所致并发症的地舒单抗）除外，其无洗脱期要求|

35. | 11e）氯喹/羟氯喹|≥3个月|

36. | 11f）具有抗肿瘤活性的中药|≥2周|

37. | 11g）大手术|≥4周（低创手术[如结肠造口术]为2周）。不包括可在随机化/入组前14天内恢复（由研究者评估）的操作或手术，例如肿瘤活检、穿刺、姑息性手术、直肠/胃造口术等。|

38. | 11h）放射治疗|≥4周（放射治疗，包括胸部姑息性放射治疗）。
≥2周（其他部位姑息性放射治疗）。|

39. | 11i） CAR-T|≥4周|

40. 11j）任何试验性抗肿瘤药物≥4周

41. 同意自签署知情同意书起直至本试验的末次计划访视，不参加其他IMP临床试验。

42. POCBP受试者的血清β-hCG妊娠试验结果必须为阴性。

43. 已绝经（定义为12个月无月经，无其他医学原因）或永久绝育（经病历证实）的女性（出生性别）不视为POCBP，因此无需进行妊娠试验。

44. POCBP受试者必须同意从签署知情同意书开始采取高效避孕措施，持续至IMP末次给药后至少7个月。有关高效避孕方法的指导，请参见第13.3.2节。

45. POCBP受试者或男性受试者同意试验期间从签署知情同意书起至IMP末次给药后至少7个月内，不以辅助生殖为目的捐献或冷冻卵子（卵细胞、卵母细胞）或捐献精子。

46. 与女性伴侣存在性生活且未接受过输精管切除术的男性受试者必须同意，试验期间从签署知情同意书起至IMP末次给药后至少7个月内，使用避孕套并采取高效避孕措施。第I部分的特定入选标准

47. 患有经病理学证实的乳腺癌，根据ASCO/CAP指南证实为HR+（ER和/或PgR阳性[ER或PgR≥1%]）（Allison等人，2020）。如果受试者在疾病转移后有多个ER/PgR结果，则使用最近的检查结果确认其入选资格。

48. 经当地检测确定为HER2低表达（IHC 1+或IHC 2+/ISH-）乳腺癌。

49. 既往：在接受至少1线ET +/- 靶向治疗（CDK4/6抑制剂或癌基因靶向治疗，如PI3KCA抑制剂或AKT抑制剂）时出现过疾病进展。

50.  接受过1～3线化疗。

51. 注：辅助治疗（ET或化疗）完成后6个月内复发计为1线治疗。

52. 入组前既往化疗已经历≥3周的洗脱期。第II部分队列1的特定入选标准

53. 患有根据ASCO/CAP指南证实为HR+（ER和/或PgR阳性[ER或PgR≥1%]）的乳腺癌（Allison等人，2020）。如果受试者在疾病转移后有多个ER/PgR结果，则使用最近的检查结果确认其入选资格。

54. 经中心实验室确定为HER2低表达（IHC 1+或IHC 2+/ISH-）或HER2超低表达（IHC 0，膜染色）乳腺癌。

55. 既往至少接受过1线ET +/- 靶向治疗（CDK4/6抑制剂或癌基因靶向治疗，如

56. PI3KCA抑制剂或AKT抑制剂）。

57. 曾出现以下情况：

58.  ET + CDK4/6抑制剂作为转移性疾病的一线治疗，需要自开始使用后6个月内发生疾病进展或在转移性疾病阶段，既往至少接受过二线ET同时使用或不使用靶向治疗（如CDK4/6、mTOR或PI3-K抑制剂）后出现疾病进展。

59. 既往未接受过针对局部晚期、不可切除或转移性乳腺癌的化疗。如既往化疗为辅助治疗，则需有6个月的无化疗间期。

排除标准：

1. 患有医学、心理疾病，或社会状况较差，且研究者认为如果患者参加试验可能损害他们的健康，或可能妨碍、限制或混淆方案规定的评估或程序，或可能影响对方案要求的依从性。

2. IMP首次给药前3个月内有需要住院的小肠梗阻病史。

3. 患有可能限制对试验要求的依从性或显著增高发生AE风险的控制不佳的并发疾病。

4. 随机化/入组前2周内存在临床控制不佳的胸腔积液、需要引流的腹水或心包积液，或接受过腹腔分流术或浓缩无细胞腹水再输注疗法。

5. 控制不佳或严重的心血管疾病，包括以下任何一种：

6. a.随机化/入组前6个月内有不稳定型心绞痛、心肌梗死、脑血管意外病史，或症状性慢性心力衰竭（纽约心脏病协会心功能分级为II～IV级）病史。筛选时肌钙蛋白水平>ULN（根据生产商定义）且无任何心肌梗死相关症状的受试者应在随机化/入组前进行心脏病学咨询，以排除心肌梗死的可能性。研究者和心脏病专家必须评估受试者入组本试验的资格并就此达成一致意见。

7. b.高血压控制不佳（定义为收缩压>160 mmHg或舒张压>100 mmHg）的受试者必须接受心血管科会诊。研究者和心脏病专家必须评估受试者入组本试验的资格并就此达成一致意见。

8. c.控制不佳和/或具有临床意义的心律失常类疾病。

9. d.根据筛选时三次重复12导联 ECG结果的平均值确定的校正后 QTcF延长至>470 ms，则必须进行心脏科会诊。研究者和心脏病专家必须评估受试者入组本试验的资格并就此达成一致意见。

10. 有需要类固醇治疗的（非感染性）ILD/非感染性肺炎病史，或当前患有ILD/非感染性肺炎，或筛选时存在影像学检查无法排除的疑似ILD/非感染性肺炎。

11. 具有临床意义的肺特异性并发疾病，包括但不限于：

12. ● 任何基础肺部疾病（例如，试验随机化/入组前3个月内发生肺栓塞、重度哮喘、重度慢性阻塞性肺疾病、限制性肺疾病、明显的胸腔积液等），任何累及肺部的结缔组织疾病或炎症性疾病（即类风湿性关节炎、舍格林综合征、结节病等），

13. ● 既往接受过全肺切除术（完全切除）；或

14. ●任何活动性自身免疫病或有自身免疫病病史且预期复发（如系统性红狼疮，类风湿性关节炎，血管炎等），临床稳定的自身免疫性甲状腺疾病或1型糖尿病除外。排除曾发生过导致既往免疫治疗终止的≥3级irAE的受试者。对于曾发生过≥3级irAE但并未导致既往免疫治疗终止的受试者，应与申办者进行讨论。

15. 随机化/入组前2周内存在控制不佳的感染，需要接受全身性抗生素、抗病毒药或抗真菌药治疗。

16. 患有脊髓压迫或临床活动性中枢神经系统转移，定义为未接受治疗且有症状，或需要接受皮质类固醇或抗惊厥药治疗以控制相关症状。已接受治疗的脑转移受试者（现无症状），如果已从放疗的急性毒性作用中恢复，且不需要接受皮质类固醇或抗惊厥药治疗，则可入组本试验。全脑放疗结束和试验随机化/入组之间必须至少间隔2周。

17. 患有活动性原发性免疫缺陷、控制不佳的HIV感染（定义为CD4+计数<350个细胞/μL，可检测的病毒载量>50拷贝/mL，存在AIDS定义性疾病，或至少6个月内未接受稳定的HAART治疗，或患有活动性乙型肝炎或丙型肝炎感染。如果当地法规或IRB/IEC要求，应在进行随机化/入组前对受试者进行HIV检测。

18. 注：已接受治疗且乙型肝炎病情稳定（HBV DNA<500 IU/mL或<2,500拷贝/mL）的非活动性乙型肝炎表面抗原（HBsAg）携带者可入组本研究。应根据治疗指南对检出HBsAg或检出HBV DNA的受试者进行管理。筛选时接受抗病毒药物的受试者应在随机化/入组前已接受治疗>2周。

19. 筛选时HCV抗体检测为阴性或筛选时HCV抗体检测为阳性但随后HCV RNA检测为阴性的受试者有资格入组本研究。仅对HCV抗体检测为阳性的受试者进行HCV RNA检测。筛选时接受抗病毒药物的受试者应在随机化/入组前已接受治疗>2周。

20. 在试验药物首次给药前30天内接种过减毒活疫苗（信使核糖核酸和复制缺陷型腺病毒疫苗不视为减毒活疫苗）。

21. 注：如果入组本研究，则受试者在试验期间和试验药物末次给药后35天内不应接种活疫苗。

22. 既往抗癌治疗的毒性尚未恢复，定义为毒性（脱发除外）尚未恢复至≤1级或基线水平。

23. 注：存在研究者认为与既往抗癌治疗相关的慢性、稳定的2级毒性（定义为入组前至少3个月内未恶化至≥2级，且已接受标准治疗）的受试者可入组本研究，例如：

24. a.疲劳。

25. b.既往紫杉烷类药物治疗引发的外周神经病变。

26. c.既往ICI治疗或靶向治疗的残留内分泌毒性，可能包括：

27. ·甲状腺功能减退症/甲状腺功能亢进症（必须在入组前由内分泌科医生评估）。

28. ·1型糖尿病。高血糖症。

29. ·肾上腺功能不全。

30. ·肾上腺炎。

31. 对于曾发生过导致既往免疫检查点抑制剂治疗终止的≥3级irAE的受试者，应与申办者进行讨论。

32. 对试验药物（IMP和辅助药品[AxMP]）及其任何辅料有过敏、超敏反应或不耐受史。

33. 处于妊娠期或哺乳期，或计划在试验期间或IMP末次给药后7个月内妊娠。

34. 有其他原发性恶性肿瘤病史，以下除外：

35. ·已充分切除的非黑素瘤皮肤癌。

36. ·已治愈的原位疾病。

37. ·已治愈且至少3年无疾病证据的其他实体瘤。

38. 注：排除已知患有正在进展或需要积极治疗的其他恶性肿瘤的受试者。

39. 既往接受过拓扑异构酶I抑制剂治疗，包括含拓扑异构酶 I抑制剂有效载荷的ADC，例如T-DXd。

40. 试验开始前接受过以下任一治疗或药物：

41. ●在之前的BNT323试验中接受过随机化或治疗，无论分配至BNT323治疗组或是对照组。

42. 既往接受过PD-(L)1/VEGF双特异性抗体治疗。

43. 注：允许既往接受过PD-1/VEGF双特异性抗体、PD-1/PD-L1抑制剂或抗VEGF疗法治疗。

44. 开始试验药物治疗前4周内接受过其他全身免疫刺激剂或免疫抑制剂治疗（如干扰素-α、白介素-2或甲氨蝶呤），或尚处于该治疗药物的5个半衰期内（以时间较长者为准）。

45. 例外：不包括局部、鼻内、眼内、关节内或吸入性皮质类固醇，短期使用（≤7天）皮质类固醇进行预防治疗（例如，预防造影剂过敏）或治疗非自身免疫性疾病（例如，接触过敏原引起的迟发型超敏反应）。

46. ● 开始试验药物治疗前3周内接受过全身性皮质类固醇治疗（>10 mg/天泼尼松或等效剂量的其他皮质类固醇）。

47. 有严重未愈合的伤口、溃疡或骨折。包括腹瘘、胃肠穿孔或腹内脓肿病史，距本试验入组必须间隔6个月。此外，受试者必须已经完成对穿孔/瘘管和/或导致瘘管/穿孔的潜在问题的矫正（或已自然愈合）。

48. 有证据表明存在严重凝血障碍或其他重大出血风险，例如：

49. ·有颅内出血或椎管内出血病史。

50. ●肿瘤病灶侵犯大血管，出血风险较大。

51. 开始试验药物治疗前6个月内出现血栓形成或栓塞。

52. 在开始试验药物治疗前30天内，任何原因引起的有临床意义的咯血或肿瘤出血。

53. 在开始试验药物治疗前14天内接受过出于治疗目的的抗凝治疗（用于预防治疗的低分子肝素除外）。

54. ●在开始试验药物治疗前10天内接受过抗血小板药物治疗，包括但不限于阿司匹林（>100 mg/天）、氯吡格雷（>75 mg/天）、双嘧达莫、噻氯匹定、西洛他唑、任何已知与出血风险增加有关的草药或民间药物。

55. 在试验药物首次给药前28天内或已知的5个半衰期内（以较长者为准）使用任何IMP或器械，或正在参加另一项干预性临床试验的活性治疗阶段。

56. 处于另一项研究的排除期。

57. 弱势受试者，即自愿参加临床试验的意愿有可能被试验的预期获益（无论正当与否）或者拒绝参加可能被等级中资深成员报复而受到不正当影响。这包括直接参与试验开展的所有申办者、试验中心或第三方（例如CRO、供应商）人员及其家属，以及由研究者监督的所有试验中心人员。

58. 患有活动性或慢性角膜疾病，有需要持续治疗（佩戴眼镜除外）的其他活动性眼部疾病，或患有任何妨碍对药物性角膜病变进行充分监测的有临床意义的角膜疾病。

开展地区：浙江

参与本研究免费获得试验药物与相关检查，可随时无条件退出。