PD-1/VEGF双抗非鳞肺癌二线II期

招募肺癌受试者

药物介绍：该试验药物为PD-1/VEGF双特异性抗体（双抗），同时靶向程序性死亡受体1（PD-1）和血管内皮生长因子（VEGF）。适应症为驱动基因阳性、TKI治疗失败的晚期非鳞非小细胞肺癌（NSCLC），涵盖EGFR、ALK、ROS1等多种突变类型。双抗设计旨在同时阻断免疫检查点和血管生成通路，为靶向治疗耐药后的患者提供新的治疗选择。

研究基本信息：

适应症：肺癌

研究阶段：II期

用药方案：每3周静脉输注

药物机制：该双抗通过同时结合PD-1和VEGF，发挥双重作用机制：一方面，阻断PD-1与其配体PD-L1/PD-L2的结合，解除肿瘤微环境对T细胞的免疫抑制，恢复并增强T细胞的抗肿瘤活性；另一方面，中和VEGF，抑制肿瘤血管生成，改善肿瘤微环境，减少免疫抑制细胞浸润，从而协同增强抗肿瘤免疫应答。

入选标准：

1. 签署知情同意时年龄18至75岁（包含18和75岁），男女均可。

2. 经组织学或细胞学确诊的不可进行根治性手术或根治性放化疗的局部晚期（IIIB/IIIC期）或转移性或复发性非鳞NSCLC。

3. 驱动基因阳性，包括并不限于如下之一即可：EGFR敏感突变（18外显子G719X突变、19外显子缺失突变、20外显子S768I或T790M突变、21外显子L858R或L861Q突变）、ALK融合、ROS1融合、BRAF V600E突变、NTRK融合、MET14外显子跳跃突变、RET融合、KRAS G12C突变、HER-2突变、EGFR 20外显子插入突变。

4. 既往靶向治疗失败且目前无标准靶向治疗。对于不同的突变患者具体要求如下：对于EGFR敏感突变患者，需符合以下条件之一：1)既往一代或二代EGFR-TKI治疗失败后无T790M突变（队列2不适用）。2)既往三代EGFR-TKI失败的受试者（无论其EGFR T790M突变状态如何）。3)针对前期接受新辅助/巩固/辅助治疗（化疗、放疗或其他治疗）复发性非鳞NSCLC的受试者：a)末次治疗（手术、化疗及EGFR-TKI辅助治疗，以晚者为准）至复发时间间隔超过6个月的情况下再接受三代EGFR-TKI单药治疗（直接治疗或者一二代EGFR-TKI治疗失败后伴T790M突变阳性的后续治疗）进展的受试者，可以入组；b)术后接受一代EGFR-TKI辅助治疗，辅助治疗期间或完成既定治疗时长停药后6个月内出现进展且伴T790M突变阳性，再接受三代EGFR-TKI单药治疗进展的受试者可以入组（如术后接受了辅助化疗，还应满足末次辅助化疗时间距EGFR-TKI辅助治疗后复发时间间隔超过6个月）；c)接受三代EGFR-TKI单药辅助治疗/巩固治疗期间或完成既定治疗时长停药后28天内出现进展的受试者可以入组（如术后接受了辅助化疗，还应满足末次辅助至复发时间间隔超过6个月）。对于ALK融合阳性患者，需符合以下条件之一：1)既往一代ALK-TKI治疗失败后接受二代或三代ALK-TKI治疗失败。2)既往二代或三代ALK-TKI治疗失败。3)针对前期接受新辅助/巩固/辅助治疗（化疗、放疗或其他治疗）复发性非鳞NSCLC的受试者，接受二代或三代ALK-TKI单药辅助治疗期间或完成既定治疗时长停药后28天内出现进展且其他系统性抗肿瘤治疗的末次治疗至复发时间间隔超过6个月的受试者，可以入组。注：上述TKI均仅包括经NMPA批准上市的产品。比如一代或二代EGFR-TKI包括吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼及阿法替尼等，三代EGFR-TKI包括奥希替尼、阿美替尼、伏美替尼、贝福替尼、瑞齐替尼、瑞厄替尼等；一代ALK-TKI包括克唑替尼，二代ALK-TKI包括阿来替尼、塞瑞替尼、恩沙替尼、布格替尼、伊鲁阿克等，三代ALK-TKI包括洛拉替尼。对于其他突变患者，均要求既往接受靶向治疗失败即可。

5. 队列1：经中心实验室或研究中心检测确认的PD-L1阳性（TPS≥1%）。对于基于研究中心检测阳性而入组的受试者，须提供组织样本以便中心实验室进行回顾性PD-L1检测；队列2：须提供组织样本以便中心实验室进行回顾性生物标志物检测（可能包括PD-L1、EGFR和HER3表达）。优选新近取得的组织，无法提供新近取得组织的患者可提供存档保存的样本。对于无法提供组织样本进行中心实验室回顾性检测的受试者与申办方沟通后可入组。样本要求为经福尔马林固定、石蜡包埋组织未染色连续切片约5-8张（队列1约5张、至少3张，队列2约8张、至少6张），厚度3-5μm。通过肺穿刺、支气管镜活检、胸腔镜下活检或手术切除等方式采集的肺组织、肝组织、淋巴结等组织样本均可接受，FNA（细针抽吸）样本除外。

6. 可提供符合要求的驱动基因阳性检测报告，或同意提供符合要求的样本进行驱动基因检测。注：驱动基因阳性突变可接受组织或血液标本的检测结果；T790M突变检测应是EGFR-TKI治疗失败后采集的标本，且T790M阴性状态仅接受肿瘤含量合格的组织检测结果。

7. 根据RECIST v1.1标准，受试者至少有1个可测量病灶。

8. 东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评分为0-1（附录2）。

9. 预期生存期≥12周。

10. 重要器官的功能符合下列要求（注：筛检前14天内不允许使用任何血液成分及造血生长因子）a.中性粒细胞绝对计数（ANC）≥1.5×10⁹/L；b.血小板≥100×10⁹/L；c.血红蛋白≥9 g/dL；d.总胆红素≤1.5×正常值上限（ULN）；e.丙氨酸转氨酶（ALT）≤2.5×ULN，天冬氨酸转氨酶（AST）≤2.5×ULN；伴有肝转移的受试者，则ALT和AST≤5×ULN；f.肌酐清除率(CrCL) ≥60 mL/min（适用于队列1使用顺铂时）或CrCL ≥50 mL/min（适用于队列1使用卡铂时以及队列2）（Cockcroft-Gault公式，附录3）；g.尿蛋白定性≤1+；如尿蛋白定性≥2+，则需进行24 h尿蛋白定量检查，需满足24 h尿蛋白定量<1 g；h.活化部分凝血活酶时间（aPTT）/部分凝血活酶时间（PTT）≤1.5 × ULN，国际标准化比值（INR）≤1.5（可接受使用稳定剂量的抗凝治疗如低分子肝素，且INR在抗凝血剂的预期治疗范围内）。

11. 与未绝育男性伴侣有性生活的具有生育能力的女性受试者必须同意在签署ICF后至末次JS212用药后7个月、末次JS207或化疗药物用药后6个月的时间段内（以避孕要求较长者为准），无生育计划且采取高效避孕措施。与具有生育能力的女性伴侣保持性生活的未绝育男性受试者必须同意签署ICF后至JS212用药后4个月、末次JS207或化疗药物用药后6个月的时间段内（以避孕要求较长者为准）采取有效的避孕措施（附录4）。具有生育能力的女性患者在研究入组前的7天内血HCG检查必须为阴性，而且必须为非哺乳期。

12. 自愿加入本研究，签署知情同意书，依从性好，配合随访。

排除标准：

1. 伴随以下研究疾病状态：a.肿瘤组织学或细胞学病理证实合并神经内分泌肿瘤（包括小细胞肺癌、大细胞神经内分泌癌等）成分，或鳞癌成分超过10%；b.已知有脑膜转移的患者；c.有症状的脑转移患者；对于无症状的脑转移患者，经研究者评估为稳定者可入组，包括：1）曾接受过脑转移放射治疗/手术后保持稳定者，稳定的标准需要满足以下所有条件：在研究药物给药前至少7天需停用皮质类固醇及甘露醇等对症治疗，脑转移治疗结束后、首次使用研究药物前影像学检查与脑转移治疗前影像相比（至少间隔4周）未发现疾病进展；2）未接受过局部治疗的无症状脑转移者，需要满足以下所有条件：未使用过皮质类固醇及甘露醇等药物控制脑转移相关症状，无任何脑转移灶的长径≥1cm，无中脑、脑桥、延髓或脊髓转移，既往无颅内出血史；d.肿瘤包绕重要血管或存在明显坏死、空洞，且研究者认为可能会引起出血风险；e.首次使用研究药物前一个月内出现任何原因的临床显著的咯血（≥2.5毫升）或肿瘤出血；f.不可控的或需要反复引流（一月一次或更频繁）的胸腔积液、心包积液或腹水；经过引流后症状稳定至少1周的受试者可入组；g.未接受手术和（或）放疗的脊髓压迫，或既往诊断的脊髓压迫经治疗后没有临床证据显示在入组前疾病稳定≥4周。

2. 接受过以下任何治疗：a.免疫介导的治疗，包括但不限于抗PD-1、抗PD-L1治疗；b.全身化疗；对于接受过化疗的受试者仅如下2种情况可入组：1）受试者接受辅助或新辅助化疗且末次化疗至复发时间间隔大于6个月 2）受试者仅接受过1周期针对晚期或复发性NSCLC的化疗且化疗至TKI治疗后复发时间间隔大于6个月；c.抗VEGF通路靶点药物；d.抗EGFR和/或HER3靶点药物以及含拓扑异构酶抑制剂的ADC药物（仅适用于队列2）；e.首次使用研究药物前4周或5个半衰期内接受过任何研究性药物，以较短者为准；f.同时入组另外一项临床研究，除非是观察性（非干预性）临床研究，或受试者处于干预性临床研究的随访期；g.首次使用研究药物前2周内需要给予皮质类固醇（每天＞10 mg泼尼松等效剂量）或其它免疫抑制剂进行系统治疗。允许吸入或局部使用皮质类固醇。允许首次给药前2周内接受短期皮质类固醇（如静脉造影剂前）；h.首次给药前1周内接受过具有抗肿瘤适应症的中成药；i.首次给药前2周或5个半衰期内接受免疫调节作用的药物（胸腺肽、干扰素、白介素等），或研究期间需要继续接受这些药物治疗的受试者；j.接种过抗肿瘤疫苗者或研究药物首次给药前4周内曾接种过活疫苗；k.首次使用研究药物前4周内接受过大手术或有严重外伤；首次使用研究药物前7天内进行了粗针穿刺活检或其他小手术，不包括血管输液装置的放置；l.首次使用研究药物前10天内使用过抗血小板治疗（允许阿司匹林≤325mg/天或氯吡格雷≤75mg/天）或以治疗为目的的抗凝治疗。

3. 存在明显出血倾向或严重凝血功能障碍病史，或者首次给药前6个月内发生3级及以上出血事件，或目前存在≥2级出血或经研究者判断具有高出血风险的因素（如活动性消化道溃疡或食管静脉曲张）。

4. 首次给药前6个月内发生胃肠道穿孔、胃肠道梗阻、气管-食管瘘、腹腔瘘或腹腔内脓肿，或目前经研究者判断存在空腔脏器穿孔/瘘管形成的高风险因素，如肿瘤浸润空腔脏器壁外层，或活动性炎性肠病（包括溃疡性结肠炎和克罗恩病）、憩室炎、胆囊炎、症状性胆管炎或阑尾炎。

5. 存在严重、未愈合或裂开的伤口、活动性溃疡或未经治疗的骨折。

6. 存在控制不佳的高血压，或具有高血压危象或高血压脑病病史。

7. 既往抗肿瘤治疗毒性未恢复至≤CTCAE 1级（经研究者判断长期存在、不能恢复且不增加安全风险的≤2级的毒性除外）。

8. 已知对研究药物或辅料、培美曲塞、铂类药物（卡铂/顺铂）过敏，或已知既往对抗体类药物≥3级过敏者。

9. 有活动性的自身免疫性疾病、自身免疫性疾病史（如间质性肺炎、结肠炎、肝炎、垂体炎、血管炎、肾炎、甲状腺功能亢进症、甲状腺功能减退症，包括但不限于这些疾病或综合症）；除外白癜风或已痊愈的童年时代哮喘/过敏，成人后无需任何干预的患者，使用稳定剂量的甲状腺替代激素治疗的自身免疫介导甲状腺功能减退症的患者，以及使用稳定剂量的胰岛素治疗I型糖尿病的患者等。

10. 有免疫缺陷病史，包括HIV检测阳性，或患有其他获得性、先天性免疫缺陷疾病，或有器官移植史和异基因骨髓移植史，或自体造血干细胞移植。

11. 首次使用研究药物前4周内发生过严重感染（CTCAE＞2级），如需要住院治疗的严重肺炎、感染合并症等；基线胸部影像学检查提示存在活动性肺部炎症、首次使用研究药物前2周内存在感染的症状和体征需要口服或静脉使用抗生素治疗（预防性使用抗生素的情况除外）。

12. 确诊或可疑的间质性肺病或特发性肺纤维化病史、药物性肺炎、特发性肺炎、或其他严重影响肺功能的中重度肺部疾病（除外≤1级放射性肺炎）。

13. 通过病史或CT检查发现有活动性肺结核感染，或入组前1年内有活动性肺结核感染病史的患者，或超过1年以前有活动性肺结核感染病史但未经正规治疗的患者。

14. 存在活动性结核、乙型肝炎（HBsAg阳性且HBV DNA≥500 IU/mL）、丙型肝炎（HCV Ab阳性且HCV RNA高于分析方法的检测下限）。

15. 首次使用研究药物前5年内曾诊断为任何其他恶性肿瘤，除外具有低转移风险的恶性肿瘤（5年生存率＞90%），如经充分治疗的基底细胞或鳞状细胞皮肤癌、宫颈或乳房原位癌，或经充分治疗的局限性前列腺癌。

16. 并发以下疾病，包括但不限于：症状性充血性心力衰竭、左心室射血分数（LVEF）＜50%、不稳定型心绞痛、未得到控制的心律失常、需要手术修复的主动脉瘤，既往一年内发生任何动脉血栓/栓塞事件、3级及以上（CTCAE 5.0）静脉血栓/栓塞事件、短暂性脑缺血发作及脑血管意外，或可能影响研究依从性、导致不良事件风险显著增加或影响患者提供书面知情同意能力的精神疾病/社会状况。

17. 经研究者判断，存在可能会增加参加研究相关的风险、或者可能干扰研究结果的解释的其它重度、急性或慢性医学疾病或精神疾病或实验室异常。

开展地区：重庆

参与本研究免费获得试验药物与相关检查，可随时无条件退出。