mRNA疫苗单药或联合恩朗苏拜单抗注射液治疗晚期实体瘤

招募晚期实体瘤（MSI-H实体瘤优先）受试者

药物介绍：SYS6006为石药集团研发的针对晚期实体瘤的mRNA疫苗，通过编码肿瘤相关抗原并经脂质纳米颗粒递送，激活机体抗原特异性抗肿瘤免疫应答。恩朗苏拜单抗注射液（SG001）为重组抗PD-1全人源单克隆抗体，通过阻断PD-1/PD-L1通路恢复T细胞抗肿瘤活性。本试验为SYS6006单药或联合恩朗苏拜单抗治疗晚期实体瘤的I/II期研究，优先纳入MSI-H实体瘤及驱动基因阴性非小细胞肺癌等人群。

研究基本信息：

药物名称：SYS6006

适应症：晚期实体瘤（MSI-H实体瘤优先）

研究阶段：I期,II期

用药方案：SYS6006单药或联合恩朗苏拜单抗注射液：SYS6006按方案设定剂量肌肉注射，每3周一次，21天为一周期；联合队列中恩朗苏拜单抗注射液200mg，每3周一次，静脉输注，21天为一周期。

药物机制：SYS6006为mRNA疫苗，进入体内后利用脂质纳米颗粒递送mRNA至细胞质，翻译表达肿瘤相关抗原蛋白，经MHC-I/II类分子递呈激活抗原特异性CD8+细胞毒性T细胞和CD4+辅助性T细胞，诱导抗肿瘤免疫应答并形成免疫记忆。恩朗苏拜单抗靶向PD-1受体，阻断PD-1与PD-L1/PD-L2结合，解除肿瘤微环境对T细胞的免疫抑制，恢复T细胞增殖与杀伤功能。两者联合可通过疫苗激活与检查点解除抑制协同增强抗肿瘤免疫。

入选标准：

1. 能够理解并自愿签署书面知情同意书（ICF）；

2. 年龄≥18岁，性别不限；

3. 经组织学或细胞学（需提供病理报告）确诊的不适合接受根治性手术或根治性放疗的晚期实体瘤参与者；

4. 适用于 I期阶段：

5. 纳入既往标准治疗失败，无标准治疗或标准治疗不耐受的晚期实体瘤参与者；

6. 适用于Ⅱ期联合治疗队列扩展阶段：

7. 队列 A：纳入既往经 PD-（L）-1单药治疗或联合其他系统性治疗失败的MSI-H/dMMR晚期实体瘤参与者；

8. 队列 B：纳入既往未经系统性治疗的 PD-L1 TPS评分 1%-49%的驱动基因阴性非小细胞肺癌参与者；

9. 队列 C：纳入既往未经系统性治疗的 PD-L1 TPS评分≥50%的驱动基因阴性非小细胞肺癌参与者；

10. 对于复发性疾病，既往接受过辅助和新辅助治疗者，需确认辅助/新辅助治疗结束距离出现疾病复发﹥6个月，且队列 B和队列 C参与者在辅助/新辅助阶段未接受过 PD-（L）-1单抗；

11. 队列 D：其他晚期实体瘤参与者。

12. 基线至少存在一个符合RECISTv1.1标准定义的靶病灶。靶病灶未经放疗，或接受过放疗但在放疗后有明确的疾病进展的证据。脑转移病灶不可作为靶病灶；

13. ECOG PS体能状态评分 0或 1分；

14. 预期生存时间 ≥ 3个月；

15. 主要器官和骨髓功能在首次给药前 7天内，符合：

16. 血常规：

17. a. 中性粒细胞绝对计数（ANC）≥ 1.5×109/L（在血液学评估前 7天内未接受过细胞生长因子治疗，14天内未接受过长效粒细胞集落刺激因子（G-CSF）和聚乙二醇化重组人粒细胞刺激因子（PEG-CSF）治疗）；

18. b. 血小板 ≥90×109/L（在血液学评估前 7天内未接受过血小板输注或重组人血小板生成素治疗）；

19. c. 血红蛋白 ≥90 g/L（在血液学评估前 14天内无红细胞输注/输血治疗）；

20. 肾功能：血清肌酐 ≤ 1.5×正常范围上限（ULN），或肌酐清除率（CrCL)≥50 mL/min（使用 Cockcroft-Gault公式）；

21. 肝功能：

22. a. 总胆红素 ≤ 1.5×ULN（Gilbert综合征或有肝转移者 ≤ 3×ULN）

23. b. 天冬氨酸氨基转移酶（AST）和丙氨酸氨基转移酶（ALT）≤2.5×ULN（有肝转移者 AST和 ALT均 ≤ 5×ULN）；

24. 凝血功能：

25. a. 国际标准化比值（INR）≤ 1.5×ULN；

26. b. 部分活化凝血活酶时间（APTT）≤ 1.5×ULN；

27. 有生育能力的女性必须使用高效的避孕措施。有生育能力的女性在首次给药前 7天内的血妊娠试验为阴性；任何有生育能力的男性和女性参与者必须同意在整个试验期间以及末次给药后 6个月内使用高效的避孕方法（具体避孕方法见 13.1.2，其中男性参与者必须愿意使用屏障避孕方法）。根据研究者的判断，参与者有生育能力是指：他/她生物学上有能力有孩子以及有正常的性生活。女性参与者满足至少下列标准之一证明没有妊娠风险：医学确认为绝经后状态（绝经后定义为 50岁或 50岁以上，并在停止所有外源激素治疗后闭经至少 12个月；如果 50岁以下的女性在停止外源性激素治疗后闭经 12个月或更长时间，并且 LH和 FSH水平处于绝经后范围内，则视为绝经后状态）；曾经接受不可逆的绝育手术，包括子宫切除术或双侧卵巢切除术或双侧输卵管切除（除外双侧输卵管结扎）。

排除标准：

1. 符合以下任一项则不得参与本研究：

2. 驱动基因阳性非小细胞肺癌参与者。驱动基因包括 EGFR、ALK、ROS1、BRAF、RET、MET、NTRK和 HER2。对于非鳞非小细胞肺癌参与者，驱动基因检测需提供既往检测结果，对于鳞状非小细胞肺癌参与者，如果已知驱动基因阳性，则不符合入组标准，如无既往检测结果，也无需再送中心实验室检测；

3. 对 SYS6006及其佐剂、恩朗苏拜单抗或其辅料的任何成分的超敏反应或不可耐受的情况；

4. 既往长期（≥7天）全身使用或首次给药前 14天内接受过免疫抑制剂全身给药治疗，包括但不限于：糖皮质激素（泼尼松>10 mg/天或等效剂量的其它同类药物）、环磷酰胺、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤和 TNF-α药物。除外一过性低剂量全身给药；允许短期使用糖皮质激素进行预防治疗；允许局部使用糖皮质激素，如，眼部、关节腔内、鼻内和吸入型；

5. 首次给药前 1周内接受过以治疗肿瘤为适应症的中成药制剂；

6. 对于恶性体腔积液，包括胸腔积液、腹腔积液、心包积液，首次给药前前 2周内局部灌注抗血管大分子药物、顺铂等化疗药物；

7. 首次给药前 3周内接受过系统性抗肿瘤化疗、免疫检查点抑制剂治疗（包括 PD-（L）-1、CTLA-4、LAG-3等）。小分子靶向药物为 5个半衰期内；

8. 首次给药前 2周内曾经接受局部放疗；首次给药前 4周内接受过大面积放疗；

9. 存在心包积液（在首次给药前稳定 ≥2周的少量心包积液允许入组），或首次给药前 2周内控制不稳定的大量胸腔积液；

10. 首次给药前 4周内接受过外科大手术或有严重的外伤性损伤，或预期在研究期间接受大手术。一些临床操作如血管通路置管、穿刺活检是允许的；

11. 同时入组另一项临床研究，除非该研究是一项观察性（非干预性）临床研究，或处于一项干预性研究的随访期；

12. 存在脑膜转移的参与者；存在脊髓压迫；有症状的和不稳定的脑转移，除非参与者已完成根治性治疗，且在首次给药前至少 2周病情稳定、不需要类固醇治疗。如果研究者评估无即刻根治性治疗的指征，无症状的脑转移参与者可以纳入；

13. 存在活动性自身免疫性疾病或自身免疫性疾病病史（如：重症肌无力、肌炎、自身免疫性肝炎、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、垂体炎、葡萄膜炎等）。允许入组的情况：控制良好的 I型糖尿病、只需接受激素替代治疗且控制良好的甲状腺功能减退症、无需进行全身治疗的皮肤疾病（如白癜风、银屑病或脱发），或预计在无外部触发因素的状态下病情不会复发的参与者；

14. 存在活动性感染（例如参与者正在接受抗感染治疗），包括人类免疫缺陷病毒（HIV）感染、无法控制的活动性乙型肝炎（HBV-DNA高于当地检测值上限）、活动性丙型肝炎（HCV-RNA阳性）、活动性梅毒、活动性结核病等；

15. 有人类乙型肝炎病毒（HBV）感染病史患者符合下列所有标准可以考虑入组：

16. 没有合并感染丙型肝炎病毒（HCV）且没有丙型肝炎病毒感染病史；

17. 活动性 HBV感染患者符合下列所有标准可以入组：若活动性乙肝在首次研究药物治疗前至少 14天开始抗 HBV治疗（依据当地标准治疗进行治疗），首次给药前肝功能（ALT、AST、总胆红素）在 CTCAE 1级升高以内，且 HBV-DNA<100 IU/mL，并在研究期间愿意继续抗 HBV治疗及愿意定期监测 HBV-DNA者，允许纳入。

18. 有需要治疗的重度或不可控制的心血管疾病，包括但不限于：

19. 心功能不全：首次给药前6个月内纽约心脏协会（NYHA）分级≥Ⅱ级或因心功能不全住院；

20. 静息心电图节律、传导或形态的任何具有临床意义的重要异常，如完全性左束支传导阻滞、三度传导阻滞和二度传导阻滞；

21. 在首次给药前 6个月内出现以下情况：心肌梗塞、严重或不稳定型心绞痛、充血性心力衰竭、主动脉夹层、冠脉或外周动脉搭桥术、血管成形术、脑血管意外、短暂性脑缺血发作或其他 3级及以上心脑血管事件者；

22. 用 Fridericia公式矫正的平均静息 QT间期（QTcF）> 470msec，如果单次心电图检查提示 QT间期（QTcF）> 470msec（在 12导联ECG检查之前，受试者应休息至少 10分钟，每次心电图检查应仰卧位在 5分钟内完成采集 3次，每次采集间隔至少 1分钟）。患者有任何增加QTc延长风险或心律失常事件(如电解质异常)风险的因素，包括：低钾血症≥CTCAE 2级（首次给药前应记录电解质异常的纠正情况）；

23. 先天性长QT综合征，长 QT综合征家族史，或 40岁以下一级亲属不明原因的猝死；

24. 严重心律失常，如频发室性早搏、心室颤动、严重快速性心律失常；

25. 筛选期超声心动图（ECHO）或多门控采集（MUGA）技术显示左室射血分数（LVEF）≤ 50%；

26. 未能有效控制的高血压（定义为经规范化降压药治疗后收缩压 ≥150 mmHg和/或舒张压 ≥ 95 mmHg）；

27. 既往或当前患有心肌病，且经研究者判断对本试验可能有影响的；

28. 首次给药前 3个月内肺栓塞、深静脉血栓病史，允许无显著临床意义的血栓纳入（如非阻塞性导管相关血栓）。

29. 首次给药前 1个月内接受过全血、血浆和免疫球蛋白治疗者；或有医院诊断的已知免疫学功能损伤或低下者，或任何情况导致的功能性无脾或脾切除；

30. 首次给药前 28天内或计划在研究期间接受减毒活疫苗者；

31. 首次给药前，任何先前治疗未解决的毒性＞1级（CTCAE 6.0），但脱发和 ≥2级的先前铂类治疗相关神经毒性除外；

32. 现在罹患其它恶性肿瘤或签署知情同意书前 5年内患有其他活动性恶性肿瘤（临床治愈的局限性肿瘤，如皮肤基底细胞癌、皮肤鳞癌、表浅膀胱癌、前列腺原位癌、宫颈原位癌、乳腺原位癌、甲状腺乳头状癌除外）；

33. 首次接种试验疫苗前 3天内发热（腋温≥38.0℃），前 5天内患急性疾病或处于慢性病的急性发作期，或首剂试验疫苗接种前 3天内服用退热、镇痛、抗过敏药物；

34. 既往使用 PD-（L）-1等免疫检查点抑制剂治疗时发生≥3级免疫毒性；

35. 活动性或既往间质性肺病（ILD）/肺炎病史，包括药物或放射诱发的间质性肺病/肺炎病史；

36. 既往有明确的神经或精神障碍史，包括癫痫或痴呆；

37. 妊娠期或哺乳期女性；

38. 不愿意或不能遵守研究程序和研究要求，或根据研究者判断认为参与者存在提示病情严重或无法控制的系统性疾病的证据，包括但不限于无法控制的高血压、糖尿病和活动性出血倾向等，或经研究者判断对本试验依从性可能有影响，不适合参加本临床研究。

开展地区：广西

参与本研究免费获得试验药物与相关检查，可随时无条件退出。