HS-20093 对比研究者选择的化疗方案用于经一线标准治疗后进展的晚期复发或转移性食管鳞癌二线

招募晚期复发或转移性食管鳞癌受试者

药物介绍：HS-20093是一款靶向B7-H3的抗体药物偶联物（ADC），由人源化抗B7-H3单克隆抗体通过可裂解连接子与拓扑异构酶I抑制剂有效载荷偶联而成。B7-H3在食管鳞癌等多种实体瘤中高表达，与肿瘤进展和不良预后相关，是近年来热门的ADC靶点。该药拟用于经一线标准治疗（含铂化疗联合PD-1/PD-L1抑制剂）后进展的晚期复发或转移性食管鳞癌，属于二线治疗探索。

研究基本信息：

药物名称：HS-20093

适应症：晚期复发或转移性食管鳞癌

研究阶段：III期

用药方案：8.0 mg/kg，每3周一次，静脉输注

药物机制：HS-20093通过其抗B7-H3单克隆抗体部分特异性结合肿瘤细胞表面高表达的B7-H3抗原，经内吞进入肿瘤细胞后，在溶酶体环境中释放拓扑异构酶I抑制剂有效载荷。该载荷通过稳定拓扑异构酶I-DNA切割复合物，阻断DNA复制和转录，诱导肿瘤细胞凋亡。同时，ADC的抗体部分可介导抗体依赖性细胞吞噬作用等免疫效应，增强抗肿瘤活性。

入选标准：

1. 参与者必须符合以下所有标准，才有资格参与本试验：

2. 自愿参加本次临床试验，理解试验程序且能够书面签署知情同意书(ICF)，并承诺遵守本临床试验方案规定的所有要求。

3. 在签署ICF时年满18周岁(≥18周岁)，性别不限。

4. 经组织学或细胞学确诊的晚期复发或转移性食管鳞癌(Ⅲ/IV期，肿瘤分期依据AJCC第9版肿瘤分期)，符合经一线标准治疗后进展，经研究者评估认为适宜参加本试验。一线标准治疗定义为含铂双药化疗(铂类+紫杉类/氟尿嘧啶类)联合PD-1/PD-L1免疫抑制剂，如下情况也符合要求：

5. ·复发或转移性阶段仅接受含铂双药化疗序贯PD-1/PD-L1免疫抑制剂单药治疗。

6. 新辅助或辅助治疗中接受含铂双药化疗联合PD-1/PD-L1免疫抑制剂，或根治性放化疗治疗期间接受PD-1/PD-L1免疫抑制剂，且在治疗过程中或末次治疗后6个月内疾病进展。

7. 根据RECISTv1.1，患者至少有一个靶病灶。曾经接受过放疗且在放疗后被证实进展的可测量病灶可作为靶病灶。

8. 注：如患者存在唯一可测量病灶，曾经对该病灶进行过活检和/或放疗，在满足如下情况，可作为靶病灶：

9. a)存在唯一可测量病灶，且对该病灶进行过活检，针对该病灶进行的基线期影像学检查距离活检日期需超过14天；

10. b)存在唯一可测量病灶，且对该病灶进行过放疗，需提供该病灶被证实进展前后的影像学数据，且进展日期距离放疗结束日期需超过3个月。

11. 美国东部肿瘤协作组体能状态(ECOG PS)评分为0~1分，并且在首次给药前2周内没有恶化。

12. 预计生存期大于12周。

13. 通过以下检查要求确定具备良好的器官功能(下述实验室检查需在随机前7天内完成)：

14. a)血液学(检查前2周内无输血、红细胞生成素或生长因子纠正/支持治疗)：

15. i.中性粒细胞计数≥1.5×10⁹/L；

16. ii.血小板计数≥100×10⁹/L；

17. iii.血红蛋白≥90g/L。

18. b)肾功能：

19. i.血清肌酐≤1.5×正常值上限(ULN) 或肌酐清除率≥50mL/min(通过附录12.4的Cockcroft-Gault公式计算)；

20. ii.尿蛋白<2+(若尿蛋白≥2+，须进行24小时(h)尿蛋白定量，24h尿蛋白定量<1.0g可以入组)。

21. c)肝功能(检查前1周内无纠正/支持治疗)：

22. i.血清总胆红素≤1.5×ULN；若有明确的Gilbert综合症(遗传性非结合型高胆红素血症)或肝转移，总胆红素≤3.0×ULN；

23. ii.天门冬氨酸氨基转移酶(AST) 和丙氨酸氨基转移酶(ALT)≤2.5×ULN； 如存在肝脏转移，则ALT和AST≤5.0×ULN；

24. iii.血清白蛋白(ALB)≥30g/L。

25. d)凝血功能：

26. i.国际标准化比值(INR) 和活化部分凝血活酶时间(APTT)≤ 1.5×ULN；若患者正在接受抗凝治疗，则允许超过此限值，但需抗凝治疗稳定，且INR和APTT需在抗凝药物的治疗目标范围内。

27. 不存在下列活动性病毒感染性疾病：

28. a)乙肝(定义为筛选期乙肝病毒表面抗原[HBsAg]或乙肝核心抗体[HBcAb]阳性，须进行HBV-DNA定量检测，如HBV-DNA≥500IU/mL[2500拷贝/mL]，则不允许入组，除非经规律抗病毒治疗再次复测降至标准以下)；

29. b)丙肝(定义为筛选期丙肝病毒抗体[HCV-Ab]检测结果阳性，且HCV-RNA阳性)；

30. c)人类免疫缺陷病毒(HIV) 感染(定义为抗HIV抗体阳性)；

31. d)结核(1年内有活动性结核感染的证据)；

32. e)梅毒(梅毒螺旋体特异性抗体与非特异性抗体均阳性)。

33. 具有生育能力的女性患者处于非哺乳期，并且首次用药前7天内血妊娠试验结果为阴性，或者满足下列标准之一证明没有妊娠风险：

34. a)年龄≥60周岁的女性，停止所有外源性激素替代治疗后闭经至少12个月；

35. b)年龄<60周岁的女性，停止所有外源性激素替代治疗后闭经至少12个月，且黄体生成素(LH)和促卵泡激素(FSH)水平在实验室绝经后参考值范围内；

36. c)曾经接受不可逆的绝育手术，包括子宫切除，双侧卵巢切除或双侧输卵管切除，但双侧输卵管结扎除外。因其他医学原因导致永久不育的女性，由研究者判断该女性是否符合参与试验的标准。

37. 具有生育能力的女性患者必须同意从签署ICF起到末次用药后8个月内愿意采取有效的避孕措施(参考附录12.5)且不应该捐卵、哺乳。未来有生育意愿的女性患者同意在试验治疗开始前进行卵子(卵母细胞)冷冻保存；未绝育的男性患者从签署ICF起到末次用药后6个月内愿意采取合适的避孕措施(参考附录12.5)且不应该捐精。未来有生育意愿的男性患者同意在试验治疗开始前冷冻精子样本。

排除标准：

1. 符合以下任何标准的患者，将不能入组本试验：

2. 既往病理诊断为食管腺癌、食管腺样囊性癌、食管粘液表皮样癌、食管未分化癌、食管神经内分泌癌或食管混合性癌(例如混合性神经内分泌-非神经内分泌癌，食管腺鳞癌等)。

3. 适合接受以根治为目的的治疗(根治性手术或根治性放化疗等)的食管鳞癌。

4. 接受过或正在进行以下治疗：

5. a)既往使用过或正在使用以B7-H3为靶点的治疗，例如：MGC018、DS-7300a、YL201、ABBV-155、BAT8009、Enoblituzumab和Omburtamab等；

6. b)既往使用过或正在使用拓扑异构酶I抑制物类药物的治疗，包括有效荷载为拓扑异构酶I抑制物的抗体偶联药物等，例如：拓扑替康、伊立替康、德曲妥珠单抗、戈沙妥珠单抗、Dato-Dxd(DS-1062)等；

7. c)随机前14天内，接受过细胞毒性化疗药物、以抗肿瘤为适应症的中药治疗(药物名单参考附录12.1)或其他抗肿瘤药物(例如小分子靶向治疗、抗血管生成药物胸腔灌注等)；

8. d)随机前28天内，接受过试验用药品、抗肿瘤作用的大分子药物(例如单克隆抗体、抗体药物偶联物或双特异性抗体等)；

9. e)随机前14天内，接受过局部放疗；随机前28天内，接受过超过30%的骨髓照射，或接受过大面积放疗；

10. f)随机前28天内，接受过大手术(开颅、开胸或开腹手术)，或经研究者判断重大的外科手术；

11. g)随机前7天内，使用CYP3A4的中/强抑制剂或中/强诱导剂，CYP2D6、P-gp、BCRP、OATP1B1和OATP1B3的强抑制剂；或试验期间需要继续接受这些药物治疗(药物名单详见附录12.1)；

12. h)正在接受已知可延长QT间期或可能导致尖端扭转性室性心动过速的药物治疗；或试验期间需要继续接受这些药物治疗(药物名单及洗脱时间详见附录12.1)。

13. 存在需要临床干预的胸腔积液/腹腔积液(不需要引流积液或引流积液后稳定14天及以上的患者可以入组)，如引流时局部使用(如胸腔灌注)过抗肿瘤药物，同时需满足首次给药前洗脱至少5个药物半衰期或21天(以短者计)才可入组；存在心包积液(研究者评估不需要临床干预的无症状的少量心包积液允许入组)。

14. 存在既往治疗引起的持续性不良事件，且这些不良事件尚未恢复至1级或既往治疗前的基线状态(脱发、听力损失、白癜风、通过替代治疗稳定的内分泌疾病以及2级神经病变除外；或经研究者与申办者协商一致后认为对患者与试验干预措施的耐受性没有临床相关性的不良事件)。

15. 未经治疗的脑转移；未控制的脑转移(除非无症状、肿瘤病灶周围无明显水肿的影像学表现，且在首次给药前至少14天不需要类固醇治疗)；存在脑膜转移或脑干转移；存在脊髓压迫(通过放射影像学检查发现，无论是否有症状)。

16. 其他原发恶性肿瘤病史，除外：已根治且复发风险极低(如，5年生存率>90%)，如经充分治疗且无疾病复发证据的非黑色素瘤皮肤癌或恶性雀斑样痣；经充分治疗且无疾病复发证据的原位癌，如宫颈原位癌；有明确治疗的非转移性前列腺癌。

17. 存在以下任何心脏检查异常情况：

18. a)存在当前具有临床意义的重要心律失常或ECG异常的证据(例如，完全性左束支传导阻滞、三度房室传导阻滞、二度房室传导阻滞、PR间期>250ms等)；

19. b)存在导致QT间期延长或心律失常事件的风险因素，例如心力衰竭、难治性低钾血症、先天性长QT综合征、长QT综合征家族史，或正在使用任何可能延长QT间期的合并用药；

20. c)静息状态下的ECG检查得出的经Fridericia校正的QT间期(QTcF)平均值>470msec，Fridericia公式见附录12.3；

21. d)左心室射血分数(LVEF)<50%。

22. 有严重的、未得到控制的或活动性心血管疾病，包括但不限于以下情况：

23. a)随机前6个月内发生心肌梗死；

24. b)随机前6个月内发生不稳定型心绞痛，且未能通过标准治疗方案控制；

25. c)随机前6个月内发生充血性心力衰竭(纽约心脏协会心功能分级Ⅱ级或以上的充血性心力衰竭[纽约心脏协会标准委员会，1994]，见附录12.10)；

26. d)随机前6个月内发生脑血管意外(中风)或短暂性脑缺血发作；

27. e)有临床意义(由研究者判断)的房性心律失常病史，且未能通过标准治疗方案控制；

28. f)有临床意义(由研究者判断)的室性心律失常病史，或在筛选期间发生任何具有临床意义的室性心律失常。

29. 患有严重或控制不佳的高血压，包括：有高血压危象、高血压脑病病史；因血压控制不佳而在随机前2周内调整降压药物。血压控制不佳定义为：在筛选期间收缩压≥180mmHg或舒张压≥110mmHg。

30. 严重或控制不佳的糖尿病，包括但不限于：①随机前6个月内发生过糖尿病酮症酸中毒或高血糖高渗状态；或②研究者认为存在其他严重或控制不佳的糖尿病情况。

31. 肿瘤存在导致穿孔/瘘、出血或梗阻的风险，包括但不限于以下情况：

32. a)肿瘤直接侵犯邻近器官组织(例如纵隔、心包、椎体和气管等)，或已有食管穿孔/食管瘘形成，或经研究者评估存在导致食管穿孔/食管瘘风险；

33. b)肿瘤直接侵犯或包绕重要血管(例如主动脉、支气管动脉、颈内动/静脉等)，或已有出血，或经研究者评估存在导致出血风险；

34. c)存在食管或气管支架植入，或经内镜检查证实食管或气管存在完全或接近完全梗阻，需要介入治疗。因良性瘢痕性狭窄进行的支架置入可以入组。

35. 随机前1个月内有临床显著的出血症状或显著的出血倾向，如存在胃肠道出血、出血性消化道溃疡、血管炎等。

36. 随机前4周内有严重感染，包括但不限于使用静脉注射抗生素治疗>2周的感染性并发症、菌血症、重症肺炎；随机前2周内正在接受治疗性静脉注射抗生素的活动性感染。接受或曾接受预防性抗生素治疗的患者(例如，预防尿路感染)允许入组。

37. 随机前3个月内发生过严重的动脉或静脉血栓栓塞事件(例如深静脉血栓、肺栓塞等)，但植入式静脉输液港相关血栓、导管相关血栓或浅静脉血栓除外(这些不被视为"严重"的血栓栓塞事件)。

38. 已知或可疑有间质性肺炎、免疫性肺炎或放射性肺炎病史；筛选期患有或疑似存在间质性肺炎、免疫性肺炎或放射性肺炎；或随机前存在其他可能会干扰药物相关肺毒性的检测或处理的、严重影响呼吸功能的中重度肺部疾病和/或病史(包括但不限于全肺切除术病史、限制性肺疾病、肺栓塞、慢性阻塞性肺疾病、重度哮喘、特发性肺组织纤维化、机化性肺炎/闭塞性细支气管炎等)。

39. 患有活动性或存在病史且有可能复发的自身免疫性疾病的患者(如系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、炎症性肠病、自身免疫性甲状腺疾病、多发性硬化、血管炎、肾小球炎等)，或高风险(如接受过器官移植需要接受免疫抑制治疗)的患者。但允许患以下疾病的患者入组：1)采用固定剂量的胰岛素后病情稳定的Ⅰ型糖尿病患者；2)只需接受激素替代治疗的自身免疫性甲状腺功能减退症；3)无需进行全身治疗的皮肤疾病(如湿疹、占体表10%以下的皮疹、无眼科症状的银屑病等)。

40. 具有任意以下情况：①首次给药前BMI<18.0kg/m²。②已知首次给药前2个月内体重下降≥10%(经研究者评估已排除浆膜腔积液、水肿等治疗导致的体重波动)。③严重营养不良，患者当前正在接受静脉高营养治疗，或需住院接受持续静脉输液治疗。若患者在随机前营养状况已得到有效控制且稳定超过28天可以入组。

41. 现患肝性脑病、肝肾综合征或>Child-PughB级肝硬化。

42. 存在任何活动性肾脏疾病(例如感染、需要透析，或任何其他可能影响参与者安全的肾脏疾病)，注意：允许通过支架成功管理的肾梗阻。

43. 随机前30天内已接受糖皮质激素连续治疗超过30天、或需要长期(≥30天)使用糖皮质激素治疗者(皮肤外用激素类药品的患者以及使用低剂量皮质类固醇作为肾上腺皮质功能减退替代治疗的患者除外)，或患有其他获得性、先天性免疫缺陷疾病，或有移植史(角膜移植除外)。允许按生理替代剂量使用全身性糖皮质激素(≤10mg/d泼尼松或其等效药物)。

44. 既往有严重过敏史者(例如过敏性休克)，或曾发生过严重的输液反应，或对重组人源或鼠源蛋白类物质过敏。

45. 已知对本试验用药品(HS-20093、伊立替康、紫杉醇或多西他赛)的任何成分或辅料存在过敏反应或有禁忌症的患者。

46. 随机前30天内接受过任何活疫苗。通过适当监管机制(例如紧急使用授权、有条件市场授权或许可证申请)授权的COVID-19疫苗接种不被排除。注意：mRNA和基于腺病毒的COVID-19疫苗被视为非活疫苗。

47. 目前正在入组或参与任何涉及试验性干预措施或其他类型干预性医学试验的其他临床试验，和/或在首次给药前28天内接受过任何抗肿瘤药物或试验用药品治疗。允许参与不涉及试验用药品给药的试验随访部分、非干预性注册试验或流行病学试验。

48. 存在任何严重和/或不稳定的医学或精神疾病或其他状况(包括实验室检查异常)，可能会干扰知情同意的获取、对试验程序的依从性，影响对结果的解释，或可能使患者接受试验用药品处于高安全性风险。

开展地区：云南

参与本研究免费获得试验药物与相关检查，可随时无条件退出。