TM471-1靶向BCR边缘区淋巴瘤二线II期

招募淋巴瘤受试者

药物介绍：TM471-1胶囊是一种小分子靶向药物，其具体靶点未在提供的信息中明确，但根据适应症为复发或难治性边缘区淋巴瘤（MZL）及排除标准中提及既往接受过BTK抑制剂治疗，TM471-1可能靶向B细胞受体信号通路相关激酶（如BTK）或其他B细胞恶性肿瘤关键分子。MZL是一种惰性B细胞淋巴瘤，复发或难治性患者预后较差，需新的治疗选择。

研究基本信息：

药物名称：TM471

适应症：淋巴瘤

研究阶段：II期

用药方案：口服，每日一次或两次，28天周期

药物机制：TM471-1作为小分子抑制剂，可能通过不可逆或可逆地结合靶点（如BTK），阻断B细胞受体（BCR）信号通路，抑制下游NF-κB和MAPK等促生存信号，从而诱导淋巴瘤细胞凋亡并抑制其增殖。具体机制需参考药物研发数据，但其通过干扰肿瘤微环境中的B细胞存活信号来发挥抗肿瘤作用。

入选标准：

1. 1所有参与者或法定代理人必须在开始任何筛选程序之前，亲自书面签署伦理委员会批准的知情同意书；

2. 2签署知情同意书时年龄≥18周岁，男女不限；

3. 3美国东部肿瘤协作组（ECOG）评分体能状态0~2分；

4. 4组织病理确诊的边缘区淋巴瘤，包括脾MZL、淋巴结MZL和结外MZL；

5. 5参与者接受过≥1种且≤5种不同化疗和/或靶向药物治疗失败的复发或难治性边缘区淋巴瘤患者，且缺乏有效和标准治疗选择；

6. 6有对最近一次系统治疗无效[未达到完全缓解（CR）/部分缓解（PR）]或缓解后发生疾病进展的病历记录；

7. 7参与者至少有一个可测量肿瘤病灶。可测量病灶（2014 Lugano 淋巴瘤疗效评价标准，详见附录1）：淋巴结最长直径>15mm，结外病灶>10mm；之前接受过放疗等局部治疗的病灶，如果已被证明疾病进展，视为可测量病灶；

8. 8能够接受在疗效评价时可能进行骨髓穿刺细胞学检查和/或活检；

9. 9首次给药前患者接受末次抗肿瘤治疗：全身放射治疗距离本研究首次给药间隔≥4周；局部放射治疗或骨转移的放射治疗间隔≥2周；既往化疗间隔≥3周；既往接受过小分子靶向治疗者需停药超过5个半衰期或4周以上（以先满足为准）；生物治疗、免疫治疗及其他抗肿瘤治疗，须与本研究首次给药间隔≥4周[若接受过CAR-T治疗，或其他嵌合抗原受体免疫细胞治疗，或自体造血干细胞移植（auto-HSCT）距离本研究首次给药间隔≥12周]；

10. 10预期生存期>12周；

11. 11血常规必须符合下列要求：a) 中性粒细胞绝对计数（ANC）≥1.0×109/L；b) 血红蛋白（HGB）≥80 g/L；c) 血小板计数（PLT）≥75×109/L，且筛选前2周内未输注血小板、红细胞悬液；注：如果研究者认为患者的检查值低于方案下限是由于淋巴瘤侵犯骨髓造成的，可与申办者及合同研究组织（CRO）医学讨论后决定是否入组患者；

12. 12肝肾功能检查结果符合以下标准：a)血清总胆红素（TBiL）≤1.5×正常值上限（ULN）；b)天门冬氨酸氨基转移酶（AST）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）≤3.0×ULN；c)血清肌酐≤1.5×ULN；注：对于合并Gilbert综合征的患者TBiL≤5×ULN可入组；淋巴瘤浸润肝脏的患者，AST、ALT≤5×ULN可入组；

13. 13育龄期女性和男性必须同意从签署知情同意书后直至试验药物末次给药后6个月内采取有效的避孕措施，育龄期的女性患者在给药前7天内血清妊娠试验结果必须为阴性。其中育龄期女性包括绝经前女性和绝经后1年内的女性；

14. 14参与者须自愿签署知情同意书，能够与研究者进行良好的沟通并能够遵守研究计划的访视、治疗计划、实验室检查，和其他研究程序。

排除标准：

1. 1对TM471-1胶囊及其任一辅料过敏者；

2. 2既往接受过BTK抑制剂治疗；

3. 3曾接受过异基因造血干细胞移植及其他器官移植的患者；

4. 4经研究者评估任何影响患者吞服药物的情况。以及严重影响试验药物吸收或药代动力学参数的情况，包括具有临床意义的活动性吸收不良综合征、难以控制的恶心呕吐、短肠综合征等；

5. 5原发性中枢神经系统淋巴瘤或淋巴瘤侵及中枢神经系统；

6. 6过去5年内有恶性肿瘤病史的患者，但皮肤基底细胞癌或皮肤鳞状细胞癌、原位黑色素瘤和宫颈原位癌彻底治愈患者、根治术后的甲状腺乳头状癌患者和/或癌症已治愈无疾病或至少5年连续无疾病的任何恶性肿瘤患者除外；

7. 7乙型肝炎病毒（HBV）或丙型肝炎病毒（HCV）的活动性感染，但以下患者除外：a）HBV感染：乙型肝炎表面抗原（HbsAg）或乙型肝炎核心抗体（HbcAb）阳性，则行外周血乙肝DNA滴度检测，HBV DNA≤1×103拷贝数/ml的患者可入组；入组后需要持续进行抗病毒治疗，且每周期进行乙肝DNA滴度检测； b）HCV血清学阳性，但HCV RNA检测为阴性的患者可入组；人类免疫缺陷病毒抗体（HIV-Ab）或抗梅毒螺旋体抗体（TP-Ab）阳性（梅毒抗体阳性的患者，可进行滴度检测由研究者综合判定是否可入组）；

8. 8符合下列任一条心脏功能相关标准：a）各种有临床意义的心律异常或传导异常，需要临床干预；b）3次心电图（ECG）检查得出的平均校正QT间期（QTcf）>450 msec（男性）或>470 msec（女性）（仅在第一次ECG提示QTcf>450 msec（男性）或>470 msec（女性）时需要复测并取3次平均校正值；c)长QT综合征病史或已证实有长QT综合征家族史；有临床意义的室性心律失常病史，或当前正在使用抗心律失常药或体内植入了用于治疗室性心律失常的除颤装置；d）各种有临床意义的经研究者评估的严重心血管疾病，包括首次给药前6个月内的急性心肌梗死、不稳定心绞痛、冠状动脉搭桥手术、心肌病，美国纽约心脏病学会（NYHA）分级为3级以上（含3级）的充血性心力衰竭，左室射血分数（LVEF）<50%；

9. 9合并其它系统疾病情况：a) 血糖控制不佳的糖尿病；b) 严重的肺部疾病（CTCAE V6.0分级III-IV级）；c) 由研究者或心理医生判断有精神病史、精神病家族史或情绪障碍，包括医疗记录有抑郁发作、双相情感障碍（I或II）、强迫症、精神分裂症、自杀企图或自杀意念的历史、或杀人的念头（立即有伤害他人的风险）、焦虑等级3级以上等；

10. 10前次治疗（化疗、生物治疗或靶向治疗）以后，存在持久的2级及以上（CTCAE V6.0标准）毒性反应，入组时尚未恢复到≤1级水平（脱发、外周神经毒性除外）；

11. 11存在未控制的2级及以上（CTCAE V6.0标准）的活动性临床感染，需系统性给予抗感染治疗（若患者感染已控制，仍需维持抗感染治疗除外）；

12. 12本研究首次给药前4周内参加过其他干预性药物或医疗器械临床试验，或正在接受其他临床试验治疗（非干预性研究除外）；

13. 13首次用药前2周内接受过以下治疗的参与者：①以抗肿瘤为目的的类固醇类药物或中草药治疗；②使用强效CYP3A4抑制剂或诱导剂药物（见附录6）；

14. 14入组时有活动性出血，或正在服用抗凝药物（如华法林、苯丙香豆素）；

15. 15妊娠期或哺乳期妇女；

16. 16酒精依赖或药物滥用者；

17. 17研究者判断可能危及参与者安全性或依从性的状况；

18. 18研究者认为不适合参加本试验的参与者。

开展地区：安徽

参与本研究免费获得试验药物与相关检查，可随时无条件退出。