GUCY2C CAR-T结直肠癌二线I期

招募结直肠癌受试者

药物介绍：该试验药物为CAR-T细胞注射液，属于细胞治疗产品，靶向GUCY2C（鸟苷酸环化酶C），用于治疗晚期转移性结直肠癌。GUCY2C是一种在结直肠癌细胞中高表达的膜受体，而在正常组织中的表达相对受限，使其成为理想的肿瘤相关抗原靶点。该产品通过基因工程改造患者自体T细胞，使其表达识别GUCY2C的嵌合抗原受体，从而特异性杀伤肿瘤细胞。本研究针对经二线及以上标准治疗失败或不耐受的晚期患者，旨在评估安全性与初步疗效。

研究基本信息：

适应症：结直肠癌

研究阶段：I期

用药方案：白细胞单采后清淋巴化疗，静脉输注CAR-T细胞，1×10^6-1×10^7细胞/kg

药物机制：CAR-T细胞疗法通过采集患者外周血单个核细胞，经基因修饰使T细胞表面表达抗GUCY2C的单链可变区片段（scFv）与胞内共刺激信号域（如CD137和CD3ζ）融合的嵌合抗原受体。该CAR-T细胞回输后，可特异性识别并结合肿瘤细胞表面的GUCY2C抗原，激活T细胞信号通路，诱导T细胞增殖、细胞因子释放及细胞毒性作用，从而直接杀伤肿瘤细胞。此外，CAR-T细胞的持续存活和记忆性T细胞的形成可能提供长期免疫监视，减少肿瘤复发。

入选标准：

1. 年龄为 18～75岁（含边界值），性别不限；

2. 需经病理组织学确诊为晚期转移性结直肠癌；

3. I期第一阶段：需经三线以上标准治疗失败或不能耐受；I期第二阶段：经二线标准治疗失败或不能耐受；

4. 注：> 患者所接受的规范系统性治疗必须符合《中国临床肿瘤学会

5. （CSCO）结直肠癌治疗指南 2024版》；

6. 既往标准治疗需包括相关分子标志物推荐的治疗方案，如 RAS表达阴性的左半结直肠癌受试者需接受过西妥昔单抗治疗；

7. 治疗不耐受的要求：指患者因出现如≥3级的呕吐、腹泻、腹痛、骨髓抑制等毒副作用无法继续当前有效的系统性规范治疗，不接受因经济原因和个人原因拒绝；

8. 存在至少一个符合 RECIST 1.1标准的可测量病灶；

9. 预计生存期 3个月以上；

10. 东部肿瘤协作组（Eastern cooperative oncology group, ECOG）评分 0-1分（参考附件 2）；

11. 育龄妇女在试验开始前血妊娠试验阴性，并同意在试验期间直至最后一次随访采取有效的避孕措施者；伴侣具有生育能力的男性患者同意在试验期间直至最后一次随访采取有效的避孕措施

12. 实验室检查应至少满足下列规定的指标：

13. 血红蛋白（Hemoglobin, Hb）≥90g/L；

14. 中性粒细胞计数（Absolute neutrophil count, ANC）≥1.5×10^9/L； 血小板计数（Platelet count, PLT）≥75×10^9/L；

15. 淋巴细胞绝对值≥0.6×10^9/L；

16. 淋巴细胞占白细胞比例≥10%；

17. 肌酐清除率≥60 ml/min；

18. 谷丙转氨酶（ Alanine transaminase，ALT）和谷草转氨酶

19. （ Aspartate aminotransferase，AST） ≤2.5×ULN ，总胆红素（TBL）≤1.5×ULN（对于可以用肝脏侵犯解释的ALT和 AST的升高，AST、ALT高限可上调至5倍、TBL高限可上调至3倍；

20. 血清白蛋白≥3.0g/dL。

21. > 凝血酶原时间延长≤4s；

22. 左心室射血分数≥ 50%，正常心电图或研究者判断无需治疗的异常心电图；

23. 非吸氧状态下血氧饱和度>92%；

24. 血管通路足以进行细胞采集，对于已有中心静脉导管的患者管路可用；

25. 自愿参加本试验并签署知情同意书者。

排除标准：

1. 存在脑转移；

2. 既往接受过或正等待器官移植的患者；

3. 既往治疗导致的毒性未稳定或恢复到≤1级（研究者判断无临床意义的情况除外）；

4. 有压迫症状且经治疗无法控制的浆膜腔积液（如胸腔积液、腹腔积液、心包积液）；

5. 开始筛选前 2年内，需要系统性免疫抑制剂治疗的自身免疫性疾病（如克罗恩病、类风湿性关节炎、系统性狼疮）；

6. 存在慢性阻塞性肺疾病、间质性肺病、有临床意义的肺功能检查异常；

7. 在细胞采集前的指定时间内使用以下任何药物或治疗方法：

8. a. 细胞采集前 7天内使用过治疗剂量的皮质类固醇。但允许使用局部和吸入类固醇；

9. b. 细胞采集前 1周内接受过化疗药物。如果在细胞采集前口服化疗药物已至少过了 3个半衰期，则允许入组；

10. c. 细胞采集前 5天内使用刺激骨髓造血细胞生成药物者；

11. d. 细胞采集前 4周内用过研究药物。但试验治疗期间无效或疾病进展，并且在细胞采集前已至少经过 5个半衰期则允许入组；

12. e. 细胞采集前 4周内接受过针对研究疾病的介入治疗、放疗、消融等局部治疗；

13. f. 细胞采集前 4周内进行过重大外科手术或发生显著创伤，或预期需要在研究期间进行重大手术的患者；

14. g. 细胞采集前 1周内接受过瑞戈非尼，呋喹替尼等靶向药治疗；

15. 既往接受过抗 GUCY2C靶点治疗；

16. 既往接受过其他细胞治疗或基因修饰细胞治疗者，如TCR-T治疗，CAR-T治疗等；

17. IM96 CAR-T细胞回输前若使用过抗 PD1、PD-L1等免疫治疗，最后一次用药后至 IM96 CAR-T细胞回输前必须至少经过 5个半衰期；

18. 既往或筛选时有临床意义的 CNS疾病，例如癫痫、癫痫性发作、脑血管病（缺血/出血/脑梗）、脑水肿、可逆性后部白质脑病、瘫痪、失语、中风、严重脑损伤痴呆、帕金森病、小脑疾病、脑器质性综合征或精神疾病；

19. 需要全身治疗的慢性或活动性感染，以及尚未完全治愈的症状性

20. 病毒感染史。如乙型肝炎：乙肝表面抗原（HBsAg）阳性和/或乙肝核心抗体（HBcAb）阳性且外周血 HBV-DNA检测高于检测下限的患者；丙型肝炎病毒抗体（HCVAb）阳性且外周血 HCV-RNA检测高于检测下限的患者；人类免疫缺陷病毒（HIV），梅毒感染者；

21. 活动性 EBV和巨细胞病毒，定义为： EBV血清/血浆中 EBV-DNA高于正常值的患者；巨细胞病毒（ CMV）血清/血浆中CMV-DNA高于正常值的患者；

22. 开始筛选前 6周内接种过活疫苗；

23. 心脏功能异常包括：长 QTc综合征或 QTc间期>480 ms；完全性左束支传导阻滞，II度/III度房室传导阻滞；需要药物治疗的严重、未控制的心律失常；慢性充血性心力衰竭病史且 NYHA≥3级（参考附件 3）在筛选前 6个月内心脏射血分数低于 50%；CTC AE ≥3级的心脏瓣膜病；在筛选前 6个月内出现心肌梗死、

24. 心脏血管成形术或支架置入术、不稳定型心绞痛、严重的心包疾

25. 病病史或其他有临床意义的心脏疾病；

26. 因血栓或其他情况需要进行抗凝治疗的患者，预防性抗凝治疗除外；

27. 需要长期使用会影响凝血功能的药物（如：阿司匹林、华法林等）；

28. 开始筛选前 6个月内有症状性深静脉血栓形成或肺栓塞史；

29. 既往 5年内或同时患有其他未治愈的恶性肿瘤，原位宫颈癌、皮肤基底细胞癌、乳腺导管原位癌除外；

30. 需要静脉注射抗菌药物控制的或不可控的感染（真菌、细菌、病毒或其他），对于单纯性尿路感染以及细菌性咽炎，如果研究者评估通过治症治疗可以控制，则可以入组；

31. 消化道梗阻的患者；

32. 引起出血或穿孔的高风险患者；

33. 同时入组另外一项临床研究，除非是观察性（非干预性）临床研究；

34. 由研究者判断患者存在任何影响遵守方案的因素，或不愿意或不能遵守研究方案中所要求的程序。

开展地区：四川

参与本研究免费获得试验药物与相关检查，可随时无条件退出。