SIRPα融合蛋白结直肠癌二线联合II期

招募结直肠癌受试者

药物介绍：重组人SIRPα-IgG Fc融合蛋白是一种靶向CD47-SIRPα信号通路的重组融合蛋白药物，属于生物大分子类。该药物由人SIRPα的胞外域与IgG Fc片段融合而成，旨在阻断CD47与SIRPα的相互作用。其适应症为RAS/BRAF野生型结直肠癌，特别是在以5-FU为基础的一线治疗失败后的二线治疗中，与西妥昔单抗和化疗联合使用。该药物通过调节巨噬细胞的吞噬活性，增强抗肿瘤免疫应答。

研究基本信息：

药物名称：CD47

适应症：结直肠癌

研究阶段：II期

用药方案：联合西妥昔单抗和化疗

药物机制：该药物的作用机制是通过其SIRPα部分与肿瘤细胞表面高表达的CD47蛋白结合，竞争性阻断CD47与巨噬细胞上SIRPα的相互作用，解除CD47介导的“别吃我”信号抑制，从而恢复巨噬细胞对肿瘤细胞的吞噬作用。同时，IgG Fc片段可与巨噬细胞表面的Fc受体结合，进一步促进抗体依赖性细胞吞噬作用。该机制可能增强西妥昔单抗和化疗的抗肿瘤效果，并通过激活固有免疫系统发挥协同抗肿瘤作用。

入选标准：

1. 签署ICF时，年龄18岁-75岁（含18、75岁），男性或女性，并愿意遵守方案规定的所有研究程序和规则；

2. 经组织病理学检查或细胞学证实的，复发性、不可切除或转移性结直肠腺癌；

3. 必须通过当地检测确诊为RAS/BRAF野生型肿瘤；

4. 既往需接受过针对复发性、不可切除或转移性结直肠腺癌的以5-FU为基础的系统性抗肿瘤一线治疗失败，需记录到影像学疾病进展；

5. 对于既往接受新辅助/辅助治疗的受试者，末次治疗至复发或进展需≤6个月；

6. 既往中药抗肿瘤治疗结束距本研究首次用药或随机化需 ≥ 2周；

7. 既往AE恢复至美国国家癌症研究所常见不良事件术语标准（NCI CTCAE）≤ 1级（脱发除外）；

8. 根据RECIST 1.1版标准，由BICR评估至少具有一个可测量病灶，可测量病灶应为未接受过放疗等局部治疗（位于既往放疗区域内的病灶，如果证实发生影像学进展，也可作为符合要求的可测量病灶）；

9. 同意提供足够的既往储存的肿瘤组织标本或同意进行活检采集肿瘤组织和血液标本以进行CD47蛋白表达水平等相关生物标志物检测；

10. 预期生存期 ≥ 12周；

11. 首次给药或随机化前7天内ECOG PS评分0-1；

12. 乙型肝炎表面抗原（HBsAg）（-）并且乙肝核心抗体（HBcAb）（-），且临床判定不存在活动性肝炎。如果HBsAg（+）或者HBcAb（+），则乙肝病毒脱氧核糖核酸

13. （HBV-DNA）必须< 2.5 × 103拷贝/mL或500 IU/mL（若研究单位检测下限> 500 IU/mL，则低于检测下限即可入组）方可入组；

14. 丙型肝炎病毒（HCV）抗体（-）；若HCV抗体（+）则必须HCV-RNA检查呈阴性方可入组。存在乙肝及丙肝共同感染的受试者需排除（HBsAg或HBcAb检查呈阳性，且HCV抗体检查呈阳性）；

15. 主要器官功能正常，即符合下列标准（首次用药或随机化前14天内未接受过输血、白蛋白、重组人促血小板生成素、集落刺激因子[CSF]或海曲泊帕及类似机制药物治疗）:

16. 血液系统

17. 嗜中性粒细胞（ANC） ≥ 1.5×109/L

18. 血小板（PLT） ≥ 100×109/L

19. 血红蛋白（Hb） ≥ 90g/L

20. 肝功能

21. 总胆红素（TBIL） ≤ 1.5×正常值上限（ULN）谷氨酸氨基转移酶（ALT） ≤ 2.5×ULN；

22. 对于肝转移患者 ≤ 5.0×ULN

23. 天门冬氨酸氨基转移酶（AST） ≤ 2.5×ULN；

24. 对于肝转移患者 ≤ 5.0×ULN

25. 碱性磷酸酶（ALP） ≤ 2.5×ULN；

26. 对于肝转移和/或骨转移患者 ≤ 5.0×ULN

27. 白蛋白 ≥ 30 g/L

28. 肾功能

29. 肌酐（Cr） ≤ 1.5×ULN，肌酐清除率需 ≥ 50 mL/分钟 （ 根 据 Cockcroft-Gault 公 式 计算）

30. 凝血功能

31. 活化部分凝血活酶时间（APTT） ≤ 1.5×ULN

32. 凝血酶原时间（PT） ≤ 1.5×ULN

33. 国际标准化比值（INR） ≤ 1.5×ULN

34. 有生育能力的女性受试者（包括可能因为使用抗肿瘤药物闭经12个月或更长时间的育龄期女性），首次用药或随机化前7天内的血妊娠试验必须为阴性。具有生育能力的女性受试者，以及伴侣为育龄期女性的男性受试者，需要在研究治疗期间、以及直至最后一次使用HLX701、西妥昔单抗以及最后一次使用化疗后至少6个月内采用经医学认可的避孕措施（如宫内节育器、避孕药联合排卵抑制剂或男性避孕套联合其他避孕方法）；

排除标准：

1. 首次用药或随机化前5年内患有其它活动性恶性肿瘤。已治愈的局限性肿瘤，如皮肤基底细胞原位癌、皮肤鳞癌原位癌、表浅膀胱癌、前列腺原位癌、宫颈原位癌、乳腺原位癌、甲状腺原位癌等可以入组；

2. 已知为错配修复缺陷/高度微卫星不稳定(dMMR/MSI-H)；

3. 新发的或具有临床症状的脑转移、脊髓压迫、癌性脑膜炎，或有其他证据表明患者脑、脊髓转移灶尚未控制；(新发或治疗后需由研究者根据临床常规，进行至少4周的评估)

4. 已知的遗传性或获得性出血疾病或出血体质；红细胞输血依赖，即在筛查前的4周内需要超过2个单位的红细胞输血；在首次用药或随机前3个月内被诊断为溶血性贫血或埃文斯综合征；

5. 在首次用药或随机之前 3 个月内接受过根治性放疗，或 14 天内接受过姑息放疗，或 56 天内使用放射性药物（锶、钐等）治疗；

6. 既往接受过针对EGFR或CD47-SIRPa靶点的任何靶向药物治疗；

7. 已知既往对大分子蛋白制剂/单克隆抗体产生过过敏反应，或对试验药物制剂成分过敏、产生超敏反应或不耐受；

8. 通过适当干预后无法控制的胸腔积液、心包积液或需经常引流的腹水（需要以相对固定频率引流或需超过一周放置引流管）；或预计两周内需要引流处理的大量腹水；

9. 首次用药或随机前半年内发生过严重心脑血管疾病，包括不限于脑血管意外、心肌梗塞、不稳定心绞痛、控制不良的心律失常（包括QTc间期男性 ≥ 450 ms、女性 ≥ 470 ms）（QTc间期以Fridericia公式计算），安装起搏器或既往诊断先天性长QT综合征；按照美国纽约心脏病学会（NYHA）标准Ⅲ级或Ⅳ级心功能不全，或心脏彩超检查：左室射血分数（LVEF）< 50%；

10. 有免疫缺陷病史，包括人类免疫缺陷病毒（HIV）抗体检测阳性，或患有其他获得性、先天性免疫缺陷疾病，或有器官移植史和异基因骨髓移植史；

11. 既往和目前有肺部疾病并发导致的临床严重肺损害，包括但不限于任何基础肺部疾病（如首次给药或随机前3个月内的肺栓塞、严重哮喘、重度慢性阻塞性肺疾病、限制性肺疾病、间质性肺炎、尘肺、药物相关肺炎、胸腔积液等）或任何可能累及肺部的自身免疫、结缔组织或炎性疾病（即类风湿关节炎、干燥综合征、结节病等），或既往全肺切除术等可能会干扰可疑的药物相关肺毒性的检测和处理的受试者；6个月以内有放射性肺炎的受试者；目前仍患有活动性肺结核病或哮喘（已痊愈

12. 的童年时代哮喘/过敏，成人后无需任何干预的患者除外）；

13. 首次用药或随机前28天内接受过活疫苗或减毒活疫苗的治疗，或在入组治疗期间有计划接受此类疫苗者；

14. 首次用药或随机前4周内发生过严重感染（CTCAE > 2级），如需要住院治疗的严重肺炎、严重腹腔内感染、菌血症、感染合并症等；基线胸部影像学检查提示存在活动性肺部炎症且伴有临床相关症状或体征；首次用药或随机前2周内存在感染的症状和体征，或需要口服，或静脉使用抗生素治疗，除外预防性使用抗生素的情况；

15. 首次用药或随机前28天内，接受过重大手术，本研究重大手术，定义：术后至少需要3周恢复时间，才能够接受本研究治疗的手术；

16. 既往接受过肠道支架植入术，且至筛选期肠道支架仍未取出；有证据表明存在无法通过穿刺或近期外科手术解释的腹内积气；

17. 肠梗阻和/或曾有胃肠道梗阻临床体征或症状，包括与原有疾病有关或需要常规肠外水化、肠外营养或管饲的不完全梗阻。在首次用药或随机前2个月内需接受治疗或治疗后未缓解；

18. CT/MRI影像显示肿瘤包绕或侵犯大血管内腔（包括不限于肺动脉或上腔静脉）；重大血管疾病（包括不限于需要手术修补或近期有外周动脉血栓形成的主动脉瘤，严重的动静脉血栓，主动脉夹层）；

19. 妊娠期或哺乳期妇女(包括妊娠试验阴性但通过询问病史等发现有可能怀孕的受试者)。有生育能力的女性是指已经历月经初潮，尚未进行绝育手术（子宫切除术、双侧输卵管切除术或双侧卵巢切除术）且尚未绝经的女性。绝经是指当45岁或以上的女性在没有其他医学原因（如药物）的情况下12个月或更长时间没有月经。哺乳期女性如果停止哺乳，则有资格参加本研究，但在研究药物治疗期间或之后不能恢复哺乳；

20. 正在参加其他干预性临床研究，或计划开始本研究治疗或随机距离前一项干预性临床研究药物治疗结束时间不足14天；

21. 经研究者判断，受试者有其他可能导致其被迫中途终止研究的因素，如患有其他严重疾病（含精神疾病）需要合并治疗，吸毒史，实验室检查值严重异常，家庭或社会因素，及其他可能影响到受试者安全或试验资料收集的情况；

开展地区：北京

参与本研究免费获得试验药物与相关检查，可随时无条件退出。