CLDN18.2 ADC联合免疫胃癌一线III期

招募胃癌受试者

药物介绍：该试验药物为靶向CLDN18.2的抗体药物偶联物（ADC），联合替雷利珠单抗（抗PD-1单抗）用于一线治疗CLDN18.2阳性的局部晚期不可切除或转移性胃/胃食管交界处腺癌。CLDN18.2是胃腺癌中高表达的紧密连接蛋白，作为ADC靶点可特异性递送细胞毒药物至肿瘤细胞。该联合方案探索ADC与免疫检查点抑制剂协同作用，旨在提升一线治疗疗效。

研究基本信息：

药物名称：CLDN18

适应症：胃癌

研究阶段：III期

用药方案：ADC联合替雷利珠单抗，替雷利珠单抗200mg或2mg/kg每3周静脉输注，每3周为一周期

药物机制：ADC通过其抗体部分特异性结合肿瘤细胞表面CLDN18.2，经内吞后释放细胞毒性载荷，导致肿瘤细胞凋亡；同时可诱导免疫原性细胞死亡，释放肿瘤抗原。替雷利珠单抗作为PD-1抑制剂，阻断PD-1/PD-L1信号通路，恢复T细胞抗肿瘤活性。两者联合可协同增强抗肿瘤免疫应答，并通过旁观者效应杀伤抗原阴性肿瘤细胞。

入选标准：

1. 受试者必须满足以下所有入选标准才有资格进入本研究：

2. 愿意并能够遵守研究计划的访视、治疗计划、实验室检查和其他研究程序。

3. 年龄≥18岁。

4. 经组织学或细胞学确诊胃或胃食管交界处腺癌。

5. 既往未接受过任何系统性治疗的局部晚期不可切除或转移性胃或胃食管交界处腺癌：

6. • 既往接受含铂类联合化疗方案为基础的根治性新辅助化疗或辅助化疗（放疗）结束后，6个月内未出现远处转移或局部复发者可纳入。

7. • 间隔 6个月的计算，定义为 6个月后相同日期内的复发，例如：末次治疗结束日期为 1月 1日，从该日起 6个月内指 1月 1日至7月 1日（包括 7月 1日），或者末次治疗 8月 31日，从该日起6个月内指 8月 31日至 2月 28日（闰年为 2月 29日）。

8. 须提供≤3年的存档标本或新鲜肿瘤组织标本进行 CLDN18.2以及PD-L1检测（ PD-L1结果非入组条件），存在多个样本时，须提供可获取且合格的最新采集样本。经中心实验室检测确认，肿瘤组织CLDN18.2表达阳性，定义为≥25%肿瘤细胞膜染色强度 2+&3+。对于既往接受含铂类联合化疗方案为基础的根治性新辅助化疗或辅助化疗（放疗）的患者，须提供复发或者转移病灶新获取的组织进行CLDN18.2以及 PD-L1检测。

9. 须提供肿瘤组织人表皮生长因子受体-2（ HER2）表达检测阴性报告，HER2表达阴性定义为 IHC评分 0/1+、IHC评分 2+且荧光原位杂交（FISH）阴性。

10. 根据 RECIST 1.1评估标准，至少有 1个可测量的病灶。

11. 预期生存期≥3个月。

12. 根据东部肿瘤协作组（ECOG）标准，体能状态评分为 0或 1。

13. 良好的器官功能：

14. a.骨髓储备：血小板（PLT）≥ 100×109 L，中性粒细胞绝对值计数（ANC）≥ 1.5×109/L，血红蛋白（Hb）≥ 90 g/L（筛选期血液学指标检查前 14天内未接受过输血或集落刺激因子等支持治疗）；

15. b.凝血功能：国际标准化比值（INR）≤ 1.5，活化部分凝血活酶时间（APTT）≤ 1.5×正常值上限（ULN）；

16. c.肝功能：总胆红素≤ 1.5×ULN，谷丙转氨酶（ALT）、谷草转氨酶（AST）、碱性磷酸酶（ALP）≤ 2.5×ULN（如有肝转移，则 ALT和AST≤ 5×ULN）和白蛋白（ALB）≥ 30 g/L；

17. d. 肾功能：肌酐清除率≥ 50 mL/min（按照 Cockcroft-Gault公式）；

18. e.心功能：左心室射血分数（LVEF）≥ 50%；QT间期（QTcF）女性≤470 ms，男性≤ 450 ms。

19. 育龄女性给药前 7天内血妊娠试验为阴性；任何有生育能力的男性和女性受试者同意在整个研究用药期间至研究末次给药后 7个月使用高效避孕措施。男性必须同意在研究期间至研究末次给药后 7个月避免捐献精子。女性必须同意在研究期间避免哺乳。

排除标准：

1. 受试者符合以下任意一条标准不可纳入研究：

2. 目标疾病排除标准：

3. 经组织病理学证实的其他病理类型，如鳞状细胞癌、肉瘤或未分化癌。

4. 存在经影像学证实的、伴有空洞或坏死、且与主要血管关系密切的胃癌病灶，并经研究者评估认为有大出血风险。

5. 已知有中枢神经转移的患者。非脑膜、中脑、脑桥、脊髓转移，经研究者判断为稳定性脑转移者可入组。稳定性脑转移定义为患者的脑转移灶经过治疗，且转移灶病情稳定（随机前至少 28天的脑部影像学检查显示病灶稳定，无神经系统症状，而且在随机前 14天内不需要立即进行局部或全身治疗）、没有新发或原先脑转移灶增大的证据。4. 临床无法控制的第三间隙积液，如中等量及以上、需长期置管、曾出现肠梗阻或肠麻痹、分隔性腹腔积液、在筛选前 14天内进行过或计划在 14天内进行局部治疗（包括引流、腹腔分流或无细胞浓缩腹水回输疗法等）或局部治疗后 2周内明显增加，满足任何一条或经研究者判断不适合入组。

6. 有症状的脊髓压迫，或未经处理预期可能将会发展为有脊髓压迫症状的患者；或对于既往诊断和治疗的脊髓压迫，无证据表明首次研究给药前疾病在临床上稳定≥4周；影像学提示的无症状脊髓压迫，经专科医生评估为稳定，暂不需针对脊髓压迫进行处理的患者除外。

7. 伴有严重的腹膜转移，主要表现为：有临床意义的肠梗阻；钡灌肠提示小肠狭窄。

8. 随机前 6个月内有胃肠道穿孔或胃肠道瘘史。若该穿孔或瘘管已通过切除或修复手术得以治疗，并且经研究者评估认为病情已痊愈或得到控制，则可允许参与研究。

9. 控制不良的肿瘤相关疼痛：

10. • 对于需要镇痛药治疗的患者，在参加研究前必须接受稳定剂量的治疗。

11. • 入组前应对适合姑息性放疗（例如，骨转移或导致神经损伤的转移）的有症状病灶进行治疗。

12. • 入组前，如适当，应考虑对进一步生长可能导致功能缺陷或顽固性疼痛（例如，目前与脊髓压迫无关的硬膜外转移）的无症状转移病灶进行局部治疗。

13. 体重＜35kg或在签署知情同意书前 2个月内体重下降超过 10%的患者。

14. 合并其他疾病或伴随状态排除标准：

15. 在随机前 2年内有除 GC/GEJ腺癌以外的恶性肿瘤史，以下除外：皮肤基底细胞癌、宫颈原位癌、乳腺原位癌、皮肤鳞状上皮细胞癌等经治疗已经得到根治和治愈。

16. 自身免疫性疾病病史，包括但不限于：重症肌无力、肌炎、自身免疫性肝炎、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、炎性肠病、与抗磷脂综合征有关的血管血栓形成、韦格纳肉芽肿病、干燥综合征、格林-巴利综合征、多发性硬化、血管炎或肾小球肾炎等。以下情况除外：

17. •有自身免疫相关甲状腺功能减退并接受稳定剂量甲状腺激素替代治疗的受试者。

18. • 1型糖尿病且在稳定的胰岛素治疗方案下得到良好控制的受试者。

19. •仅有不需要全身治疗的皮肤性自身免疫性疾病（例如白癜风、脱发、银屑病或湿疹）的受试者。

20. •儿童期哮喘已痊愈且成年后无需任何干预的受试者。

21. •经研究者评估，相关疾病在无外部诱因的情况下不会复发的受试者。

22. 既往进行同种异体骨髓移植或既往进行实体器官移植的患者。

23. 有严重的心脑血管疾病史者，包括但不限于：

24. •有严重的心脏节律或传导异常，如需要临床干预的心律失常、II~III度房室传导阻滞、左束支传导阻滞、QRS延长等；

25. •需要治疗性抗凝的血栓栓塞事件，或具有静脉滤器的患者；

26. •按美国纽约心脏病协会（NYHA）标准，III~IV级心功能不全者；

27. •随机前 6个月内发生急性冠脉综合征、充血性心力衰竭、主动脉夹层、脑卒中或其他 3级及以上心脑血管事件。

28. •有心肌炎或心肌病的既往病史。

29. 人类免疫缺陷病毒（HIV）感染，活动性乙型肝炎病毒（HBV）或丙型肝炎病毒（HCV）感染者，以下情况允许入组：

30. •乙肝表面抗原（HBsAg）阳性，伴或不伴乙肝核心抗体（HBcAb）阳性的患者，如 HBV脱氧核糖核酸（DNA）< 500 IU/mL或研究中心检测参考值下限时，结合临床治疗、表现等经研究者判断排除活动性感染者；

31. • HCV抗体阳性的患者 HCV核糖核酸（RNA）阴性。

32. 已知存在活动性梅毒感染的受试者。

33. 无法控制或有严重疾病者，包括但不限于首次用药前 2周内需要系统性抗生素治疗的活动性感染、筛选时需干预的间质性肺炎/肺病。

34. 已知存在活动性肺结核的受试者。对于疑似活动性肺结核的患者，应结合胸部影像学检查、痰涂片/培养或分子学检测结果，以及临床症状与体征进行综合评估以明确诊断。

35. 目前存在的外周感觉或运动神经病变≥ 2级。

36. 首次研究给药前 2周内接受全身皮质类固醇（>10mg/d泼尼松等效药物）或其他全身性免疫抑制剂（包括但不限于环磷酰胺、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、沙利度胺和抗肿瘤坏死因子药物[抗 TNF]）。

37. •允许使用局部、眼部、关节内、鼻腔内和吸入性皮质类固醇；

38. •接受急性小剂量全身性免疫抑制药物（例如，单次使用地塞米松治疗恶心）的患者；

39. •需基线和后续 MRI/CT肿瘤评估的患者既往对静脉注射造影剂有过敏反应的，可预防性使用类固醇；

40. •允许使用吸入性皮质类固醇治疗慢性阻塞性肺疾病，盐酸皮质激素（例如氟氢可的松）治疗直立性低血压患者，低剂量皮质类固醇激素维持治疗肾上腺皮质功能不全。

41. 存在影响口服药物应用及吸收的因素，如吞咽困难、临床无法控制的持续性反复呕吐（如胃出口梗阻情况导致等）、肠梗阻及慢性腹泻。

42. 随机前 28天内出现无法控制的/严重的消化道出血、活动性消化性溃疡，或存在活动性消化道炎症/感染性疾病（如活动性憩室炎、腹腔脓肿）。对于原发灶未行根治手术切除的受试者须在入组前进行粪便潜血试验，若结果为阳性，需在用药前进一步评估，包括但不限于胃镜检查，以确认病灶活动性出血的存在及评估出血风险。

43. 随机前 14天内既往抗肿瘤治疗的不良反应尚未恢复到常见不良事件术语标准（CTCAE）v6.0等级评价≤ 1级（研究者判断无安全风险的毒性、无症状或使用稳定药物可控的不良反应，如脱发、放疗导致的长期毒性等≤ 2级的毒性除外）。

44. 对 LM-302、替雷利珠单抗和任何对照药或其辅料有过敏史。

45. 患有已知的可能影响试验依从性的精神疾病或障碍者。

46. 药物治疗相关排除标准：

47. 在随机前 28天内，受试者正在参加或曾参加过任何研究性药物研究，或 28天内使用过研究性器械。已进入研究性药物研究随访期的受试者，如距上一次使用研究性药物≥28天，可符合本研究入组条件。

48. 既往接受过靶向 CLDN18.2的治疗，如抗体药物偶联物（ADC）治疗、抗体治疗和嵌合抗原受体 T细胞（CAR-T）治疗等；既往接受小分子毒素为 MMAE的 ADC治疗。

49. 首次给药前 2周内接受非靶病灶姑息性局部治疗（如放疗、手术）的受试者或既往接受过针对局部晚期不可切除或转移性胃癌或 GEJ腺癌的放疗且在随机前 2周毒性仍未恢复。

50. 随机前 2周内接受过具有抗肿瘤适应症的中成药或中草药或免疫调节作用的药物(包括胸腺肽、干扰素、白介素等)系统性全身治疗。

51. 随机前 28天内接受过或计划在研究期间接受重大手术或介入治疗（不包括肿瘤活检、穿刺等）。

52. 随机前 14天内使用 CYP3A4的强抑制剂/强诱导剂；

53. 随机前 28天内接种任何活疫苗或减毒活疫苗。

54. 研究者判断不适于参与此研究的其他情况。

开展地区：新疆

参与本研究免费获得试验药物与相关检查，可随时无条件退出。