EGFR/HER3双抗ADC实体瘤经治I/II期

招募实体瘤受试者

药物介绍：本研究试验药物为靶向EGFR和HER3的双特异性抗体偶联药物（ADC），其抗体部分可同时结合肿瘤细胞表面的EGFR和HER3受体，通过内吞作用将细胞毒性载荷（为依喜替康类拓扑异构酶I抑制剂，因排除标准提及既往依喜替康ADC治疗史）递送至肿瘤细胞内。该药物拟用于经标准治疗失败的晚期实体瘤患者，包括非小细胞肺癌、乳腺癌、小细胞肺癌、食管鳞癌及卵巢癌等EGFR/HER3表达或激活的肿瘤类型，旨在克服单靶点ADC的耐药局限，提高抗肿瘤活性。

研究基本信息：

适应症：实体瘤

研究阶段：I期,II期

用药方案：2.4mg/kg，每3周一次静脉输注

药物机制：该ADC药物通过双特异性抗体同时识别并结合EGFR和HER3，阻断HER2/HER3等异源二聚化介导的下游信号通路（如PI3K/AKT和RAS/MAPK），抑制肿瘤增殖。结合后，药物-受体复合物经内吞进入溶酶体，释放细胞毒性载荷（为依喜替康衍生物），抑制拓扑异构酶I，导致DNA损伤和细胞凋亡。此外，双靶点结合可能增强肿瘤特异性内吞效率，并减少因EGFR或HER3单靶点代偿性激活引起的耐药。

入选标准：

1. 受试者经充分知情同意后，自愿参加本研究并签署书面 ICF。

2. 年龄在 18 岁至 75 岁（含 18 岁和 75 岁）的男性或女性受试者。

3. 经组织学或细胞学确认的局部晚期不可切除或转移性实体瘤受试者，经标准治疗失败（若受试者接受过新辅助或辅助治疗，且在治疗期间或结束后 6 个月内复发，则该治疗视为一种标准治疗失败），或无法耐受标准治疗，或无有效的标准治疗方案。

4. 筛选期能够提供新鲜或存档的肿瘤组织。收集肿瘤组织将用于中心实验室进行生物标志物检测（对于部分无法提供合格肿瘤组织样本的受试者，经研究者与申办者讨论同意后也可入组）。

5. 东部肿瘤协作组体力状况评分（ECOG PS）为 0 或 1（错误!未找到引用源。）。 6. 预期生存期≥3 个月。

6. 根据 RECIST v1.1（错误!未找到引用源。），受试者须至少具有一个可测量病灶（位于既往接受过放疗区域的肿瘤病灶，除非有充分证据显示其在放疗后出现明确的影像学进展，否则不被视为可测量病灶）。

7. 筛选期实验室检查结果应表明受试者具备良好的器官功能，且在筛选期实验室检查前 14 天内，未曾输血、未使用造血刺激因子（包括粒细胞集落刺激因子[G-CSF]、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子[GM-CSF]、促红细胞生成素[EPO]和血小板生成素[TPO]等）或人体白蛋白制剂：

8. 血液学：a）中性粒细胞绝对计数≥1.5×109/L（1500/mm3）；b）血小板计数≥100×109/L；c）血红蛋白（HGB）≥9.0 g/dL；

9. 肝脏功能：a）血清总胆红素（TBIL）≤1.5×正常值上限（ULN）；已知患 Gilbert病≤3×ULN；b）AST 和 ALT≤3×ULN；若受试者有肿瘤肝转移，则 AST 和ALT≤5×ULN；c）血清白蛋白（ALB）≥28 g/L；

10. 肾功能：血清肌酐（SCr）≤1.5×ULN；或估算肾小球滤过率（eGFR）≥60 mL/min（基于 SCr 的慢性肾脏疾病流行病学协作组[CKD-EPI]公式计算，参见错误!未找到引用源。）；

11. 凝血功能：凝血酶原时间（PT）/国际标准化比值（INR）和活化部分凝血活酶时间（APTT）≤1.5×ULN，除非受试者正在接受抗凝治疗且在筛选时凝血参数（PT/INR 和 APTT）处于抗凝治疗的预期范围内。

12. 有生育能力的女性（WOCBP）须同意自签署 ICF 起至研究治疗末次给药后 7 个月内，采用两种适当的屏障避孕措施，或采用屏障避孕措施加激素避孕措施以防止妊娠，或在研究期间完全避免与异性发生性行为；且在用药前的 7 天内，血人绒毛膜促性腺激素（HCG）检查必须为阴性。男性受试者须同意自首次给药起至末次给药后 7 个月内采取充分的避孕措施（参见错误!未找到引用源。）。

13. 受试者应有意愿和能力完成定期访视、治疗计划、实验室检查及其他试验流程。

排除标准：

1. 受试者若符合以下任一标准，将不能入组本研究：

2. 既往接受过含依喜替康（不包括其衍生物）的 ADC 治疗，或接受过针对 EGFR 和/或 HER3 靶点的 ADC 药物治疗的受试者。

3. 接受过以下治疗的受试者：

4. a. 受试者在首次给药前 4 周内曾接受过大手术（不包括阑尾切除术和肿瘤活检等小手术）；

5. b. 受试者在首次给药前 4 周内接受过累及骨髓（相当于骨盆骨髓区域）的放疗或大面积放疗；或在首次给药前 2 周内接受过局部放疗（如胸椎、肋骨放疗）； c. 受试者持续接受全身性皮质类固醇治疗（>10 mg/天的泼尼松或等效药物）；若全身性皮质类固醇的剂量已稳定 4 周，允许使用低剂量皮质类固醇（如≤10 mg/天的泼尼松或等效药物）；

6. d. 受试者在首次给药前 4 周内接受过化疗、免疫治疗等抗肿瘤治疗或其他试验性药物。首次给药前 14 天内接受过口服氟尿嘧啶类、小分子靶向药物或仍处于末次抗肿瘤治疗所接受药物的 5 个半衰期内（以较长者为准）。具有抗肿瘤适应症的中药为首次研究药物给药前 2 周内。

7. 过去 5 年内患有除本研究所治疗肿瘤以外的其他恶性肿瘤受试者，但已局部治愈的肿瘤（如皮肤基底细胞癌、皮肤鳞状细胞癌、浅表性膀胱癌、宫颈原位癌和乳腺原位癌）除外。

8. 因既往治疗导致的相关 AE（脱发和≤2 级感觉神经病变除外）尚未恢复至≤1 级或基线水平。

9. 首次研究药物给药前，已知 2 个月内体重减少>10%（需考虑大量胸腹水变化的影响）或其他指标显示重度营养不良。

10. 首次给药前 6 个月内存在胃肠穿孔、腹瘘或广泛肠切除（包括部分结肠切除或广泛小肠切除）；首次给药前 3 个月内存在完全或不完全性胃肠梗阻（通过胃/空肠营养管可纠正的胃梗阻除外）或腹腔内脓肿。

11. 首次给药前 3 个月内有消化道出血病史，或具有明确的胃肠道出血倾向（包括有出血危险的重度食管-胃底静脉曲张、有局部活动性消化道溃疡病灶以及持续粪便潜血阳性；基线期若粪便潜血阳性，则可复查，复查后若仍为阳性，需要进行胃十二指肠镜检，且若内镜提示存在重度食管-胃底静脉曲张或研究者判断有明确的出血风险，则不能入组）。

12. 已知存在活动性中枢神经系统 CNS 转移的受试者。有脑转移的受试者，若未经治疗但无症状，或治疗后影像学显示至少 4 周内疾病无进展，且至少 2 周内无需使用类固醇或抗癫痫药物的，可考虑入组。有脑膜转移的受试者，无论是否有症状，均须排除。

13. 具有以下任何心血管/脑血管疾病、症状或表现的受试者：

14. a. 静息状态下平均 Fridericia 校正的 QTc 间期（QTcF）≥470 ms；

15. b. 有先天性长 QT 综合征的个人或家族病史；

16. c. 静息 ECG 在节律、传导或形态方面存在任何经研究者判断具有临床意义的异常并可能影响后续研究治疗，例如三度房室阻滞；或既往有临床意义的室性心律失常病史（如持续性室性心动过速、心室颤动和尖端扭转型室性心动过速）；

17. d. 左心室射血分数（LVEF）<50%；

18. e. 研究药物首次给药前 6 个月内存在以下病史且出现相关症状：心肌收缩力下降相关病史，如心肌梗死、不稳定型心绞痛、慢性充血性心力衰竭（纽约心脏病协会[NYHA]心功能分级≥III 级，参见错误!未找到引用源。）；心脑血管疾病病史，如冠状动脉/外周动脉旁路移植术、脑梗死、脑出血或短暂性脑缺血发作引发相关症状；

19. f. 经 药 物 治疗 仍无 法控 制 的 高血 压（ 收缩 压 ≥160 mmHg 和 /或 舒 张 压≥100 mmHg）。

20. 存在以下情况的受试者将在筛选时被排除：活动性梅毒、人类免疫缺陷病毒（HIV）感染病史、活动性乙型肝炎病毒（HBV）或活动性丙型肝炎病毒（HCV），无症状的慢性乙型或丙型肝炎病毒携带者除外。以下情况可入组本研究：

21. a. HIV 抗体阴性；

22. b. 乙型肝炎病毒表面抗原（HBsAg）阴性；若 HBsAg 和/或乙型肝炎病毒核心抗体（HBcAb）阳性，HBV DNA 需低于 1000 IU/mL（若当地中心最低可测值下限高于 1000 IU/mL，经与申办者讨论之后，可根据具体情况决定是否入组；受试者须在研究期间全程继续接受原有的抗 HBV 治疗，或筛选后开始全程进行抗病毒治疗）；

23. c. HCV 抗体阴性；HCV 抗体阳性的受试者需要进行 HCV RNA 检测，且仅当HCV RNA 阴性时方有资格参加本研究。

24. 存在间质性肺炎病史、特发性肺纤维化病史、机化性肺炎病史（如闭塞性细支气管炎）、药物性肺炎病史、特发性肺炎病史，或在筛选期胸部计算机断层扫描（CT）检查中发现活动性肺炎的证据；既往因肺炎接受过糖皮质激素冲击治疗；中度及以上的慢性阻塞性肺疾病；肺部癌性淋巴管炎；或其他严重影响肺功能的中重度肺部疾病的受试者。

25. 筛选期存在重度感染，包括但不限于因感染、菌血症或重度肺炎并发症而住院治疗，首次给药前 14 天内口服或静脉使用治疗性抗生素≥7 天（接受预防性抗生素可入组），首次给药前 7 天内有不明原因发热≥38.5℃，或基线期白细胞计数>15×10

26. 9

27. /L。

28. 其他可能影响研究药物疗效和安全性的疾病，包括但不限于：

29. a. 活动性自身免疫性疾病或自身免疫性疾病史，包括但不限于炎症性肠病、自身免疫性肝炎、吉兰-巴雷综合征、脱髓鞘疾病、广泛性皮炎、免疫相关性间质性肺炎，或需药物控制的格雷夫斯病，以下情况除外：甲状腺功能减退，接受稳定剂量甲状腺激素替代治疗；接受稳定的胰岛素治疗方案后得到控制的 1 型糖尿病；无需全身治疗的皮肤病，如银屑病、白癜风等；

30. b. 原发性免疫缺陷病史；

31. c. 活动性肺结核；

32. d. 任何严重或无法控制的全身性疾病，包括未受控制的糖尿病、严重的精神疾病、神经疾病、心血管疾病、呼吸系统疾病，或其他全身性疾病。

33. 筛选期存在未控制的心包积液、未控制的胸腔积液或临床症状明显的中度及以上腹腔积液，定义为达到以下标准：具有临床症状且体格检查可检测到胸、腹腔积液；或胸、腹腔积液需要进行穿刺抽液和/或腔内给药治疗。

34. 筛选前 6 个月内发生需接受治疗干预的不稳定血栓事件，例如深静脉血栓、动脉血栓和肺栓塞；但不包括与输液装置相关的血栓。

35. 在首次给药前 30 天内接种了活疫苗，或计划在研究期间接种活疫苗。

36. 在给药前的 1 周内接受过强效细胞色素 P450（CYP）3A4 抑制剂治疗，或预计在研究干预期间及末次给药后 30 天内需要长期使用强效 CYP3A4 抑制剂的受试者（参见错误!未找到引用源。）。

37. 具有实体器官移植史。

38. 已知或怀疑对研究药物任何成分或其类似物有严重过敏史。

39. 妊娠期和哺乳期妇女。

40. 研究者认为受试者不适合参加本研究（如依从性差等）。

开展地区：北京

参与本研究免费获得试验药物与相关检查，可随时无条件退出。