SPGL008双抗BCG膀胱癌二线I期

招募膀胱癌受试者

药物介绍：SPGL008 是一种由三生制药（3SBio）自主研发的全球创新（First-in-class）抗肿瘤双功能融合蛋白，其靶点为 B7-H3 (CD276) 和 IL-15。

研究基本信息：

药物名称：SPGL008

适应症：膀胱癌

研究阶段：I期

用药方案：SPGL008静脉输注，剂量递增；联合BCG膀胱灌注

药物机制：SPGL008通过其B7-H3结合域特异性靶向肿瘤细胞表面的B7-H3，阻断其免疫抑制信号，同时通过IL-15部分激活NK细胞和T细胞的增殖与细胞毒性功能，从而增强肿瘤微环境中的免疫杀伤作用。联合BCG可能协同促进局部免疫炎症反应，克服BCG耐药，发挥抗肿瘤效应。

入选标准：

1. 受试者需满足下列全部标准方可入组本研究：

2. 自愿签署书面知情同意书；

3. 年龄≥18岁的男性或女性；

4. 预期生存时间≥2年；

5. 美国东部肿瘤协作组织（ECOG）体能状况评分为 0~2分；

6. 既往病理组织活检诊断为高危 NMIBC；

7. 首次给药前 6周内接受膀胱镜检查/TURBT，以清除所有可切除病灶 或残留病灶仅为 CIS。对于 T1的受试者，若首次切除肿瘤标本中未见固有肌层，需在初次 TURBT后 2-6周对原发肿瘤部位进行重复切除，并且病理检测证实包含固有肌层组织且无浸润性肿瘤；

8. 不适合或不愿接受根治性膀胱切除术；

9. BCG无应答定义为符合以下任一标准：

10. 接受足量 BCG治疗后 12 个月内，出现持续性或复发性 CIS（可伴有或不伴 Ta/T1）；

11. 完成足量 BCG治疗后 6个月内出现复发性高级别 Ta/T1；

12. 在 BCG诱导灌注后的首次评估中发现高级别 T1（II期才会入）。足量 BCG定义为：完成 6次诱导灌注中的 5次和 3次维持灌注中的 2次或完成 6次诱导灌注中的 5次和 6次再诱导灌注的 2次，如不规律使用 BCG，其总使用次数需≥6次）；

13. 受试者需提供约 5张膀胱组织样本切片，用于检测 B7H3表达。对于 无法提供组织样本切片的受试者，经申办方医学监查员批准后可豁免部分或全部病理切片，且不影响受试者参加本研究。

14. 具有充分的器官和骨髓功能，定义如下：

15. a.血常规：绝对中性粒细胞计数（ANC）≥ 1.5×109/L；血小板计数 （PLT）≥90×109/L；血红蛋白含量（HGB）≥ 9.0 g/dL（首次给药前1周内禁止使用促红细胞生成素（EPO）或粒细胞集落刺激因子 （G-CSF）类药物以及红细胞或血小板输注）；

16. b.肝功能：血清总胆红素（TBIL）≤ 1.5×正常上限（ULN），丙氨酸氨基转移酶（ALT）和天冬氨酸转氨酶（AST）≤ 2.5×ULN；

17. c.肾功能：采用 Cockcroft-Gault公式计算的肌酐清除率（clearance of creatinine，CCr）或测量 24小时尿液采集量计算出的肌酐清除率>50mL/min；

18. d.凝血功能：活化部分凝血活酶时间（APTT）≤ 1.5×ULN和国际标准化比值（INR）≤ 1.5×ULN（接受抗凝治疗的受试者指标在治疗范围内）；

19. 妊娠试验阴性的育龄期女性受试者或伴侣为育龄期妇女的男性受试 者，需在整个研究治疗期及末次给药后至少 120天内采取有效的避孕措施；

20. 受试者愿意而且能够遵守日程表规定的访视、治疗方案、实验室检查， 及遵守研究的其他要求。

排除标准：

1. 受试者如满足以下任何一条排除标准，则不能入组本研究：

2. 确诊为肌层浸润性膀胱癌（T2-T4）；

3. 并发上下尿路上皮癌、淋巴结转移或远处转移的患者，或首次给药 5 年内合并其他恶性肿瘤（除外已明显治愈或至少 5年连续无疾病的局部癌症，如基底或鳞状细胞皮肤癌、浅表性膀胱癌、原位前列腺癌、宫颈原位癌或乳腺导管原位癌）；

4. 既往接受过以下治疗且经研究者判断入组前未出现疾病进展（TURBT 术后即刻单次膀胱灌注化疗除外）：

5. a)经膀胱灌注治疗细胞毒性化疗药物或其他（如溶瘤病毒、 IL-2）；

6. b)免疫检查点抑制剂治疗；

7. c)其他针对 NMIBC治疗的药物。

8. 符合下述任何一项者：

9. a)首次使用试验药物前 6周内接受过亚硝基脲或丝裂霉素 C的治疗；

10. b)首次使用试验药物前 2周内或药物的 5个半衰期内（以时间长的 为准）接受过口服氟尿嘧啶类、小分子靶向药物和具有抗肿瘤适应症的中药/中成药；

11. c)在首次使用试验药物前 2周内接受过非 CNS的姑息性放疗；

12. d)在首次使用研究药物前 2周内接受过全身性皮质类固醇（泼尼松>10 mg/天或等效剂量的类似药物）或其他免疫抑制治疗的患者；使用局部、眼部、关节内、鼻内和吸入性皮质类固醇进行治疗或短期使用皮质类固醇进行预防性治疗（如预防造影剂过敏）者除外；

13. e)在首次使用试验药物前 4周内接受过除上述以外的其他任何抗肿瘤治疗，包括手术、化疗、生物治疗、免疫治疗、激素或放疗（姑息性放疗除外）等。

14. 既往接受过针对 B7-H3或 IL-15靶点的任何抗肿瘤药物治疗。

15. 既往抗肿瘤治疗导致的毒性未恢复至≤1级（CTCAE 5.0）或基线水平（脱发、疲劳和 2级外周神经毒性除外）；其中，对于前期使用过任何其他肿瘤免疫治疗的受试者：

16. a.受试者出现过导致先前免疫治疗永久停止治疗的免疫相关不良反应 （irAE）。受试者在前期免疫治疗时曾出现过 3级以上 irAE或任何级别的神经或眼部 AE。

17. b.在本研究筛选之前，使用前期免疫治疗时的所有不良事件尚未完全缓解或缓解至 1级。对于发生内分泌不良事件的受试者，如果在适当的替代治疗中病情稳定，且无症状，则允许入选。

18. c.受试者在前期免疫治疗时需要使用高剂量糖皮质激素（≥40mg泼尼松或等效剂量/天）或除糖皮质激素外的其他免疫抑制剂治疗 irAE，或者在前期免疫治疗时出现 irAE复发，需要再次使用糖皮质激素。

19. 首次用药前 2年内患有需要系统性治疗的活动性自身免疫性疾病 （如使用改善病情药物、皮质类固醇、免疫抑制剂治疗）。替代治疗（如甲状腺素、胰岛素、或针对肾上腺或垂体功能不全的生理性皮质类固醇替代治疗）不认为是一种系统性治疗。

20. 首次用药前 12个月内存在重大疾病病史，具体为：

21. a.首次给药前 12个月内存在需住院治疗的不稳定性心绞痛、心肌梗塞、充血性心力衰竭（纽约心脏病协会 NYHA分类≥2级）或血管疾病（如存在破裂风险的主动脉瘤），或可能影响研究药物安全性评价的其他心脏损害（如控制不佳的心律失常，心肌缺血等）；

22. b.首次给药前 6个月内存在食管胃底静脉曲张，严重溃疡，伤口未愈，腹瘘，腹腔内脓肿，胃肠道穿孔和/或瘘管病史，胃肠梗阻病史（包括需要肠外营养的不完全肠梗阻），或急性胃肠道出血病史；

23. c.首次给药前 6个月内发生过任何动、静脉血栓栓塞事件，短暂性脑缺血发作，脑血管意外，高血压危象或高血压脑病，当前存在高血压且经口服降压药物治疗后收缩压≥160 mmHg或舒张压≥100 mmHg；

24. d.首次给药前 1个月内发生慢性阻塞性肺病急性加重。

25. 首次给药前 4周内发生严重感染，包括但不局限于伴有需要住院治疗的合并症、败血症或严重肺炎；在首次给药前 2周内接受过全身抗感染治疗的活动性感染（不包括乙型肝炎或丙型肝炎的抗病毒治疗）；

26. 在首次给药前 4周内进行过重大外科手术或发生严重外伤，或在首次给药后的 4周内有重大外科手术计划者（由研究者决定）；在首次给药前 3天内进行过较小的局部手术（不包括经外周静脉穿刺中心静脉置管术和静脉输液港植入术）；

27. 当前存在未得到控制的合并疾病，包括但不限于症状性充血性心力衰竭 （按照纽约心脏病协会功能分级确定的 2级及以上）、不稳定型心绞痛、急性心肌缺血、控制不佳的心律失常、失代偿性肝硬化、肾病综合征、未控制的代谢紊乱、重度活动性消化性溃疡病或胃炎等；

28. 已知异体器官移植史和异体造血干细胞移植史；

29. 存在免疫缺陷病史；首次给药前 4周内及研究期间需要长期使用系统性皮质类固醇激素或其他免疫抑制剂；

30. 病毒学检查符合下述任何一项者：乙型肝炎病毒表面抗原 （HBsAg）阳性且 HBV-DNA超过 1000拷贝/mL（200 IU/mL）或高于检测下限（以高者为准）；活动性的丙型肝炎受试者（HCV抗体阳性且 HCV-RNA水平高于检测下限）；HIV抗体检测阳性者；活动性梅毒感染。

31. 已知对 SPGL008处方中任何成分过敏者；

32. 对 BCG过敏或不耐受，或既往 BCG治疗过程中由于毒血症、系统性感染或尿失禁等不良反应而终止治疗者；

33. 具有膀胱灌注禁忌症，如 TURBT术后 2周内，TURBT术后穿孔，有症状的尿路感染，肉眼血尿患者；

34. 既往病史或或检查提示首次给药前 1年内存在活动性结核病；

35. 留置输尿管支架或有膀胱输尿管反流病病史；

36. 患有已知的可能影响试验依从性的精神疾病障碍或药物滥用者。

37. 既往或当前存在任何疾病、治疗、实验室检查异常，可能会混淆研究结果，影响受试者全程参与研究，或参与研究可能不符合受试者的最佳利益；

38. 非恶性肿瘤导致的局部或全身性疾病；或肿瘤继发的疾病或症状，并可导致较高医学风险和/或生存期评价的不确定性，如肿瘤类白血病反应（白细胞计数＞20×109/L）、恶液质表现（如已知的筛选前3个月体重减轻超过 10%）等；

39. 首次使用试验药物前 4周内使用了其他的临床试验用药或计划试验期间参加另一项治疗性临床试验；

40. 经研究者判断其他不适合参加本临床试验的患者。

开展地区：广东

参与本研究免费获得试验药物与相关检查，可随时无条件退出。