QLS1304 KAT6A/B抑制剂ER+乳腺癌多线I期

招募乳腺癌受试者

药物介绍：QLS1304是一种靶向KAT6A/B的小分子抑制剂，用于治疗ER+/HER2-局部晚期或转移性乳腺癌。该药物通过抑制KAT6A/B的活性，可能调节雌激素受体信号通路，从而抑制肿瘤生长。本研究探索QLS1304单药或联合氟维司群或QLC1041（一种口服SERD，）的疗效，适用于既往未使用过氟维司群或试验性SERD的患者。

研究基本信息：

药物名称：QLS1304

适应症：乳腺癌

研究阶段：I期

用药方案：QLS1304单药或联合氟维司群或QLC1041，口服，每日一次或按方案规定

药物机制：QLS1304通过抑制组蛋白乙酰转移酶KAT6A/B的活性，减少组蛋白乙酰化，进而调节基因转录，抑制乳腺癌细胞增殖。在ER+乳腺癌中，KAT6A/B可能参与雌激素受体共激活，其抑制可下调ER信号通路，增强内分泌治疗效果。联合氟维司群（ER降解剂）或QLC1041（口服SERD）可进一步阻断ER信号，协同抑制肿瘤生长。

入选标准：

1. 受试者自愿签署 ICF，能够理解和遵循研究的要求；

2. 年龄≥18 周岁；

3. 对于女性受试者需处于绝经后状态，需要满足以下任一种条件：

4. (1) 既往进行过双侧卵巢切除术；

5. (2) 年龄≥60 岁；

6. (3) 年龄<60 岁，自然停经（在近 1 年内未接受化疗、托瑞米芬、三苯氧胺或卵巢去势药物的情况下）≥12 个月，雌二醇（E2）和卵泡刺激素（FSH）水平在绝经后范围内；FSH 和 E2 的绝经后范围可以参照各研究中心当地实验室的参考值范围，本研究推荐的绝经后参考值范围：FSH>40 U/L，E2<110 pmol/L（或<30 pg/mL）；

7. (4) 年龄<60 岁，药物诱导停经≥12 个月或正在服用托瑞米芬或三苯氧胺情况下，连续两次 FSH 和 E2 水平在绝经后范围内；

8. (5) 对于绝经前或围绝经期患者如要入组，必须在试验治疗开始前（本研究推荐在试验治疗开始前≥4 周）接受促黄体生成素释放激素（LHRH）激动剂，并计划在研究期间继续接受 LHRH 激动剂。

9. ECOG 体力状态评分 0~1；

10. 预计生存期≥3 个月；

11. 组织学或细胞学证实为乳腺癌；

12. 根据最新原发性或转移性肿瘤组织活检结果，免疫组化（IHC）证实 ER 状态为阳性且 HER-2 状态为阴性（接受当地实验室病理检测结果）。定义为符合美国临床肿瘤学协会/美国病理医师学院（ASCO/CAP）指南定义标准：HER2 检测遵循 ASCO/CAP 2023 版标准，HER2-定义为免疫组化检测结果为 0、1+或2+且原位杂交方法检测结果为阴性；ER 检测遵循 ASCO/CAP 2020 版标准，ER+定义为免疫组化检测的阳性细胞占比≥1%；

13. 既往治疗规定如下：队列 1A、队列 1B、队列 2A 和队列 2B：晚期/转移性乳腺癌疾病阶段至少接受 1 个线数的内分泌联合 CDK4/6 抑制剂治疗，化疗线数不超过 1 线。辅助内分泌治疗期间或结束 12 个月内出现疾病进展/复发，计为一个晚期治疗线数，如果 CDK4/6 抑制剂作为该新辅助/辅助治疗的一部分，需在接受 CDK4/6 抑制剂治疗过程中或治疗结束 12 个月内复发。新辅助/辅助化疗期间或结束 12 个月内疾病进展，视为晚期一线化疗。

14. 队列 2C：未接受过任何针对晚期/转移性乳腺癌的治疗，包括两种情况：

15. I. 新发 ER+/HER2-晚期/转移性乳腺癌；II.根治性切除术后，在接受标准新辅助/辅助内分泌治疗至少 2 年且该治疗完成 1 年后复发。如果 CDK4/6 抑制剂作为该新辅助/辅助治疗的一部分，需在结束 CDK4/6 抑制剂治疗 12 个月后出现复发。队列 2D：分为 2 个亚组：

16. 亚组 1：在芳香化酶抑制剂或他莫昔芬辅助内分泌治疗期间或在完成辅助内分泌治疗后 12 个月内发生疾病进展，如果 CDK4/6 抑制剂作为新辅助或辅助治疗的一部分，需在结束 CDK4/6 抑制剂治疗 12 个月后出现复发；

17. 亚组 2：晚期/转移性乳腺癌疾病阶段至少接受 1 个线数的内分泌联合 CDK4/6

18. 抑制剂治疗，化疗线数不超过 1 线。CDK4/6 抑制剂不需要是进入研究前接受的最后治疗方案。维持治疗（如适用）视为主要治疗线的一部分。

19. 队列 2E：分为 3 个亚组：

20. 亚组 1：在芳香化酶抑制剂或他莫昔芬辅助内分泌治疗期间或在完成辅助内分泌治疗后 12 个月内发生疾病进展，如果 CDK4/6 抑制剂作为新辅助或辅助治疗的一部分，需在结束 CDK4/6 抑制剂治疗 12 个月后出现复发。

21. 亚组 2：晚期/转移性乳腺癌疾病阶段至少接受 1 个线数的内分泌联合 CDK4/6

22. 抑制剂治疗，化疗线数不超过 1 线。CDK4/6 抑制剂不需要是进入研究前接受的最后治疗方案。维持治疗（如适用）视为主要治疗线的一部分。

23. 亚组 3：未接受过任何针对晚期/转移性乳腺癌的治疗，包括两种情况：I. 新发ER+/HER2-晚期/转移性乳腺癌；II.根治性切除术后，在接受标准新辅助/辅助内分泌治疗至少 2 年且该治疗完成 12 个月后复发。如果 CDK4/6 抑制剂作为该新辅助/辅助治疗的一部分，需在结束 CDK4/6 抑制剂治疗 12 个月后出现复发。

24. 根据 RECIST v1.1，至少存在一个非颅内的靶病灶；

25. 筛选检查值满足以下要求（获得实验室检查前 14 天内不允许使用任何血液成分或生长因子，如粒细胞集落刺激因子[G-CSF]、促红细胞生成素[EPO]、血小板生成素[TPO]等）：

26.  血常规：中性粒细胞计数≥ 1.5×10^9/L、血小板计数≥100×10^9/L、血红蛋白≥90 g/L；

27.  肝功能：AST 和 ALT≤ 2.5×ULN，对于肝转移受试者，允许≤ 5 ×ULN；血清总胆红素≤1.5×ULN，对于 Gilbert 综合征受试者允许≤3 ×ULN）；

28.  肾功能：血清肌酐≤ 1.5×ULN 或肌酐清除率（CCr）≥ 60 mL/min（使用标准 Cockcroft -Gault 公式）；尿蛋白定性≤1+（如≥2+，则需进行 24 小时尿蛋白检查，如结果< l g/24 小时，则允许纳入）；

29.  凝血功能：活化部分凝血活酶时间（APTT）≤1.5×ULN，国际标准化比值（INR）≤1.5，凝血酶原时间（PT）≤1.5×ULN； 心脏左室射血分数（LVEF）≥50%；

30. 育龄期女性受试者处于非哺乳期，首次用药前 7 天内血妊娠试验结果必须为阴性；

31. 具有生育能力的女性受试者和未绝育的男性必须同意在签署 ICF 至末次给药后至少 180 天内采取有效避孕措施。

排除标准：

1. 既往接受过其他靶向 KAT6A/B 的药物/治疗；

2. 联合氟维司群的队列：既往接受过氟维司群治疗；

3. 联合 QLC1041 的队列：既往接受过试验性 SERD 或试验性 ER 拮抗剂治疗，但允许接受过氟维司群治疗；

4. 首次给药前 4 周内接受过大分子单抗类抗肿瘤药物治疗；

5. 首次给药前 2 周或药物的 5 个半衰期内（以时间短者为准）接受过小分子靶向药物、化疗或内分泌治疗；5. 首次给药前 4 周内或 5 个药物半衰期内（以时间短者为准）接受过其他临床试验用药；

6. 首次给药前 2 周内接受过放疗；

7. 首次给药前 2 周或 5 个半衰期（以时间长者为准）内使用过 CYP3A4 强效诱导剂；首次给药前 1 周或 5 个半衰期（以时间长者为准）内使用过 CYP3A4 强抑制剂；

8. 首次给药前 4 周内接种过活疫苗或减毒活疫苗；

9. 首次给药前 4 周内接受过主要脏器外科手术（不包括穿刺活检或 PICC 置管或PORT 输液港置管手术）或出现过显著外伤；

10. 需要长期或大剂量使用非甾体类药物（如阿司匹林≥325 mg/日）或者抗凝药物治疗，或具有严重的遗传性或获得性出血倾向或凝血障碍；

11. 既往抗肿瘤治疗产生的 AE 尚未恢复至≤1 级（NCT CTCAE 5.0 标准），不包括脱发（任何等级）或其他研究者认为无安全风险的毒性反应；

12. 已知的或可能的对试验用药品及其制剂内的任何成分有严重过敏史；

13. 首次给药前 5 年内患有其它活动性恶性肿瘤。已治愈的局限性肿瘤，如皮肤基底细胞癌、皮肤鳞状细胞癌、宫颈原位癌等可考虑入组；

14. 存在脑转移和/或癌性脑膜炎或软脑膜疾病；注：存在脑转移且经过治疗后病情稳定（停用激素治疗脑转移≥3 周且经 MRI 确认疾病稳定≥2 个月），并已从先前治疗（放疗或手术等）后的急性不良反应中恢复，可考虑入组；

15. 存在有活动性肺结核、放射性肺炎、药物性肺炎、肺纤维化或其他肺功能严重受损的疾病、症状或体征；

16. 首次给药前 6 个月内有严重消化道溃疡、胃肠道穿孔、瘘道形成、腹腔内炎症/脓肿、腹腔内非因穿刺或手术产生的积气、肉眼可见的消化道出血/黑便（痔疮出血除外）、咯血（约 3 mL 以上）病史；

17. 无法吞咽药片，或存在胃肠功能异常经研究者评估可能影响药物吸收，包括但不限于存在比较严重的肠梗阻的症状、体征或尚未取出的肠道支架，活动性炎症性消化道疾病，难治性或无法缓解的慢性腹泻或既往胃切除术，或其他胃肠道手术从而可能影响试验用药品吸收的情况；经治疗后稳定的胃食管反流症可考虑入组；18. 首次给药前 4 周内使用过任何具有延长 QT/QTc 间期或引起尖端扭转性室性心动过速（TdP）风险的药物，无法纠正的电解质紊乱或 12 导联心电图提示存在有临床意义的可能影响受试者安全性或临床试验结果的异常情况，包括但不限于：QTcF>450 ms（男性）/QTcF>470 ms（女性）、完全性左束支传导阻滞（LBBB）、急性心肌梗死征象、ST 改变提示活动性心肌缺血、二度或三度房室传导阻滞、或者严重缓慢性或快速性心律失常。若 QTcF > 450 ms（男性）/QTcF>470 ms（女性）或 QRS > 120 ms，应再重复 2 次 12 导联 ECG，并根据3 次测量的平均值确定受试者是否符合入选条件。

18. 首次给药前 6 个月内出现过严重的心脑血管病史，包括但不限于：心肌梗死，长 QT 间期综合征，尖端扭转性室性心动过速（TdP），有临床意义的室性/室上性心律失常（包括持续性室性快速性心律失常，室颤，房颤），严重的传导系统异常（例如，双束传导阻滞[定义为右束分支和左前或左后半阻滞]，三度房室传导阻滞），重度/不稳定型心绞痛，冠状动脉/外周动脉旁路移植术/冠状动脉搭桥术，症状性充血性心力衰竭，美国纽约心脏病协会（NYHA）标准≥2 级的心力衰竭（参见附录 3），脑血管意外，短暂性脑缺血发作，症状性肺栓塞，症状性上腔静脉综合征，需要手术修复的主动脉瘤，或其他具有临床意义的NCI CTCAE ≥2 级的血栓栓塞性疾病发作和正在持续的心律失常等。

19. 存在高血压病且经多种降压药物治疗后仍未获良好控制，如收缩压≥160 mmHg和/或舒张压≥100 mmHg，或者有高血压危象、高血压脑病病史；

20. 具有明显临床意义的胸腔积液、腹腔积液及心包积液；

21. 首次给药前 4 周内存在需要系统性治疗的活动性感染（细菌、真菌、病毒等）或原因不明的体温>38.5℃（肿瘤性发热需经研究者评估后方可筛选）；

22. 人类免疫缺陷病毒（HIV）感染或患有其他获得性、先天性免疫缺陷疾病或有器官、异基因骨髓移植史（角膜移植除外）；

23. 乙肝表面抗原（HBsAg）阳性和/或乙肝核心抗体（HBcAb）阳性且乙肝病毒的脱氧核糖核酸（HBV-DNA）>10

24. 4 拷贝/mL（约相当于 2000 IU/mL）者（若仅可定性检查的中心，则为 HBV-DNA 检测阳性）；抗 HCV 抗体阳性且 HCV-RNA

25. 阳性；25. 已知存在可能对遵从试验要求产生影响的精神疾病、癫痫、痴呆或酒精、药物滥用，或其他有可能混淆试验结果、妨碍受试者全程参与研究的病史或疾病证据、治疗或实验室值异常，或研究者认为参与研究不符合受试者的最大利益。

开展地区：吉林

参与本研究免费获得试验药物与相关检查，可随时无条件退出。