HMPL-453 FGFR2靶向 经治肝内胆管癌 II/IIIb期临床试验

药物介绍

HMPL-453（通用名：凡瑞格拉替尼，Fanregratinib）是由和黄医药研发的一款新型、高选择性口服小分子靶向药物。该药主要针对FGFR1/2/3靶点，目前处于临床II期研究阶段，其核心适应症为既往接受过系统性治疗且存在FGFR2融合或重排的晚期肝内胆管癌（ICC）。该药物已在中国提交新药上市申请（NDA）并获纳入优先审评，旨在为特定基因突变的胆道肿瘤患者提供精准治疗选择。

药物机制

HMPL-453是一种强效的FGFR1/2/3酪氨酸激酶抑制剂。其作用机制是通过竞争性结合FGFR的ATP结合位点，抑制FGFR的磷酸化过程，从而阻断下游RAS-MAPK、PI3K-AKT-mTOR等关键信号通路的异常激活。通过抑制这些通路，该药物能够有效阻断肿瘤细胞的增殖、侵袭和转移，并诱导肿瘤细胞凋亡，同时还能抑制肿瘤血管生成，切断肿瘤的营养供应。

研究基本信息
FGFR2融合的晚期肝内胆管癌II/IIIb期临床研究
单臂、多中心、开放性

用药方案详情
HMPL-453酒石酸盐300mg QD，连续口服给药14天，停药7天，21天为一个治疗周期
II/IIIb期临床研究

入选重点
✅ 年龄≥18周岁，晚期经标准治疗失败的二线FGFR2融合/重排肝内胆管癌患者
✅ 至少有一个可测量肿瘤病灶，ECOG体力状态评分0或1分
✅ 预期生存时间≥12周
❌ 既往接受过高选择性FGFR2靶点抑制剂治疗
❌ 已知HER2阳性（IHC 3+或扩增）

入选标准
1.对本研究已充分了解并自愿签署ICF；
2.年龄≥18岁；
3.a.病理学或细胞学确诊的且经标准治疗失败的晚期实体瘤患者（适用于队列2第一阶段）；b.伴有FGFR2融合/重排的经组织学或细胞学确诊的局部晚期无法手术根治性切除或者转移性的ICC患者（适用于队列1、队列2第二阶段、队列3及队列4），或有FGFR2突变（突变位点详见方案附件10）且经组织学或细胞学确诊的局部晚期无法手术根治性切除或者转移性的ICC患者（仅适用于队列4）；
4.a.患者既往接受过至少一线针对晚期ICC的系统性治疗方案（系统性新辅助或辅助化疗结束后6个月内出现的PD或复发，则此新辅助或辅助化疗视为针对晚期疾病的一线化疗），且PD或毒性无法耐受（适用于队列1、队列2第二阶段及队列3）；b.既往未接受过任何针对晚期ICC的系统性治疗（允许接受了≤1个周期的系统性治疗的患者入组；根治性手术伴随辅助或新辅助治疗患者，末次治疗结束后超过6个月复发或进展者可以入组）（仅适用于队列4）；
5.根据RECIST1.1版确定至少有一个计算机断层扫描（CT）或磁共振成像（MRI）检查显示可测量的肿瘤病灶（可测量肿瘤病灶定义为最长径≥10 mm且扫描厚度不超过5.0 mm，对于淋巴结病灶，短径≥15 mm）；
6.美国东部肿瘤协作组（ECOG）体力状态评分0或1分；
7.预期生存时间≥12周；
8.有生育能力的女性患者愿意采取高效避孕措施（从签署知情同意至研究治疗结束后6个月）。并同意在此期间不以生殖为目的捐献卵子（或卵母细胞）。可接受的高效避孕方式包括完全禁欲、双侧输卵管结扎、口服或注射避孕药、宫内节育器、或配偶输精管结扎等，更多信息见附录9（有生育能力的女性[WOCBP]以及可接受和不可接受的避孕方法的定义）。所有激素类避孕措施必须合并配偶使用避孕套等屏障措施；
9.女性患者禁止在研究期间哺乳，并且在给药前血清妊娠检查为阴性，或者具有以下情况之一以证实无受孕可能：绝经后妇女（>50岁并且停经至少1年或以上），且未接受外源性激素治疗；50岁以下妇女停经至少1年或以上，未接受外源性激素治疗，且黄体生成素/卵泡刺激素处于绝经水平；接受了不可逆的绝育手术，包括双侧输卵管切除或结扎、全子宫切除、双侧卵巢切除等；
10.男性患者愿意采取避孕措施（研究期间和研究治疗结束后3个月内）。男性患者应当避免在此期间捐献或冷冻精子。

完整排除标准
符合下列条件中任何一条标准，则须排除出本研究：
1.既往接受过高选择性FGFR2靶点抑制剂治疗（包括但不限于Erdafitinib、Pemigatinib、Infigratinib、AZD4547、ARQ087、TAS-120、ICP-192、EOC317等）；
2.已知具有人表皮生长因子受体-2（HER-2）免疫组化（IHC）3+或扩增的患者；
3.研究治疗开始前3周内接受过已获批的或在研的系统性抗肿瘤治疗，包括但不限于：化疗（口服氟尿嘧啶类药物的洗脱期为2周）、生物免疫治疗、靶向治疗（小分子靶向治疗洗脱期为2周或5个半衰期，以短的为准）、中药治疗（说明书有明确抗肿瘤适应症的中药治疗，首次用药前经过1周洗脱期即可）等；
4.研究治疗开始前4周内接受过根治性放疗；
5.研究治疗开始前4周内接受过肝动脉介入栓塞、肝转移灶冷冻消融术或射频消融术等局部抗肿瘤治疗；
6.研究治疗开始前4周内接受过需要住院进行的重大手术或者手术切口没有完全愈合；
7.研究治疗开始2周或者5个半衰期内（以更长的时间段为准，贯叶连翘需要3周）使用细胞色素酶P450 3A（CYP3A）强诱导剂或强抑制剂；
8.研究治疗开始前2周内服用可能导致血磷和/或血钙升高的药物或膳食补充剂（如钙剂、磷剂、维生素D、甲状旁腺素等）；
9.存在以下实验室检查异常：ANC< 1.5 × 109/L；血红蛋白<90 g/L；血小板<80 × 109/L；注：血液学筛选检查前2周内不可以进行输血治疗或使用促红细胞生成素（EPO），1周内不可以使用集落刺激因子（粒细胞集落刺激因子或粒细胞巨噬细胞刺激因子）、血小板生成素或其受体激动剂（TPO/TPO RA）或IL-11的治疗以及系统性激素治疗
10.存在以下任一肝肾功能不全的情况：无肝转移时，丙氨酸氨基转移酶（ALT）或天门冬氨酸氨基转移酶（AST）高于正常值上限（ULN）的3倍；有肝转移时，ALT或AST高于ULN的5倍；血清总胆红素（TBIL）高于ULN的1.5倍；肌酐清除率< 50 mL/min（依据Cockcroft-Gault公式估算）；
11.国际标准化比值高于1.5或部分活化凝血酶原时间高于ULN的1.5倍；
12.有显著临床意义的活动性肝病史，包括病毒性肝炎活动感染者［乙肝表面抗原（HBsAg）和/或乙肝核心抗体（HbcAb）阳性时，乙肝病毒（HBV）DNA>10000拷贝/mL或者>2000 IU/mL；丙肝病毒（HCV）抗体阳性且HCVRNA阳性］，或其它活动性肝炎、有显著临床意义的中重度肝硬化；
13.人类免疫缺陷病毒（HIV）感染的患者；
14.首次用药前1周内，存在需要系统性治疗的活动性感染；
15.筛选期血磷水平高于ULN，或存在需临床干预的钙磷代谢异常或相关病史，例如甲状旁腺疾病、甲状旁腺切除术史、肿瘤溶解等；
16.目前存在经眼科检查确诊的角膜病变，包括但不限于大疱性角膜病变、带状角膜变性、角膜擦伤、角膜溃疡、角膜炎等；

研究中心：（全国多中心）
安徽、北京、重庆、福建、广西、黑龙江、河南、湖南、江苏、江西、宁夏、山西、上海、山东、四川、天津、浙江