CDH17 ADC结直肠癌二线联合II期

招募结直肠癌受试者

药物介绍：本研究试验药物为一种靶向CDH17的抗体偶联药物（ADC），属于新型抗肿瘤生物制品。CDH17（肝肠钙黏蛋白）在结直肠癌等多种实体瘤中高表达，而在正常成人组织中表达受限，是理想的肿瘤靶点。该ADC通过连接子将特异性抗体与拓扑异构酶I抑制剂偶联，旨在精准递送细胞毒药物至肿瘤细胞。适应症为经治的晚期结直肠癌，尤其针对标准治疗失败的患者，联合标准治疗方案探索其疗效与安全性。

研究基本信息：

药物名称：CDH17

适应症：结直肠癌

研究阶段：II期

用药方案：联合标准治疗方案，静脉输注，每2-3周一次

药物机制：该ADC药物通过其抗体部分特异性结合肿瘤细胞表面的CDH17抗原，形成ADC-抗原复合物后经内吞进入细胞，在溶酶体内连接子断裂，释放拓扑异构酶I抑制剂，导致DNA损伤和细胞凋亡。此外，ADC的靶向结合可能阻断CDH17介导的肿瘤增殖信号，并诱导抗体依赖性细胞毒性（ADCC）等免疫效应。该机制旨在提高抗肿瘤活性并降低传统化疗的全身毒性。

入选标准：

1. 试验参与者经充分知情同意后自愿参加本研究并签署书面 ICF。

2. 年满 18周岁（≥18周岁）的男性或女性试验参与者。

3. 试验参与者为经组织学或细胞学确认的不可切除局部晚期或转移性结直肠腺癌。

4. 试验参与者既往至少接受过针对局部晚期或转移性 CRC的一线系统性抗肿瘤治疗后进展或无法耐受标准治疗。已知微卫星高度不稳定（MSI-H）/错配修复缺陷（dMMR）的试验参与者还必须接受过免疫治疗后进展（接受过新辅助或辅助治疗的患者，如在治疗期间或结束后 6个月复发，则该治疗将被视为一种标准治疗失败）。

5. 筛选期能够提供新鲜或存档的肿瘤组织（福尔马林固定、石蜡包埋[FFPE]的组织块或未染色的 FFPE肿瘤组织切片[优先使用 4年内样本；若超过 4年，与申办方充分沟通后可以入组]，至少 5张未染色的连续切片）。收集肿瘤组织将用于中心实验室进行回顾性 CDH17检测。

6. 东部肿瘤协作组体力状态评分（ECOG PS）为 0或 1（附件 2）。

7. 预期生存期≥3个月。

8. 根据 RECIST v1.1（附件 3），试验参与者须至少具有一个可测量病灶（位于既往接受过放疗区域的肿瘤病灶，除非有充分证据显示其在放疗后出现明确的影像学进展，否则不被视为可测量病灶）。

9. 筛选期实验室检查结果应表明试验参与者具备良好的器官功能，且在筛选期实验室检查前 14天内，未曾输血、未使用造血刺激因子（包括粒细胞集落刺激因子[G-CSF]、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子[GM-CSF]、促红细胞生成素[EPO]和血小板生成素[TPO]等）或人体白蛋白制剂或其他纠正治疗：

10. 血液学：a）中性粒细胞绝对计数≥1.5×10⁹/L（1500/mm³）；b）血小板计数≥100×10⁹/L；c）血红蛋白≥9.0 g/dL；

11. 肝脏：a）血清总胆红素≤1.5×ULN；已知患 Gilbert病≤3×ULN；b）AST和ALT≤2.5×ULN；若试验参与者有肿瘤肝转移，则 AST和 ALT≤5×ULN；c）血清白蛋白（ALB）≥30 g/L；

12. 肾功能：a）血清肌酐（SCr）≤1.5×ULN；或肾小球滤过率（eGFR）≥60 mL/min（基于慢性肾脏疾病流行病学协作组[CKD-EPI]公式计算，参见附件 4）；b）尿蛋白≤1+或 24 h尿蛋白定量<1.0 g；

13. 凝血功能：凝血酶原时间（PT）和活化部分凝血活酶时间（APTT）≤1.5×ULN。

14. 有生育能力的女性（WOCBP）须同意自签署 ICF起至研究治疗末次给药后 7个月内，采用两种适当的屏障避孕措施，或采用屏障避孕措施加激素避孕措施以防止妊娠，或在研究期间完全避免与异性发生性行为；且在用药前的 7天内，血人绒毛膜促性腺激素（HCG）检查必须为阴性。男性试验参与者须同意自首次给药起至末次给药后 7个月内采取充分的避孕措施（参见附件 5）。

15. 试验参与者应有意愿和能力完成定期访视、治疗计划、实验室检查及其他试验流程。

排除标准：

1. 既往接受过抗血管内皮生长因子受体（VEGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗。

2. 既往接受过含拓扑异构酶 I抑制剂的抗体偶联药物（ADC）治疗的试验参与者，或接受过针对 CDH17靶点的其他药物治疗。

3. 接受过以下治疗的试验参与者：

4. 试验参与者在首次给药前 4周内曾接受过大手术（不包括阑尾切除术和肿瘤活检等小手术）；

5. 在首次给药前 4周内接受过累及骨髓（相当于骨盆骨髓区域）的放疗或大面积放疗；在首次给药前 2周内接受过局部放疗（如胸椎、肋骨放疗）；

6. 试验参与者持续接受全身性皮质类固醇治疗（>10 mg/天的泼尼松或等效药物；如果全身性皮质类固醇的剂量已稳定 4周，则允许使用低剂量皮质类固醇，例如≤10 mg/天的泼尼松或等效药物）；

7. 试验参与者在首次给药前 4周内或 5个半衰期内（以时间较短者为准）接受过标准化疗、生物治疗、免疫治疗、靶向治疗或其他全身性抗肿瘤治疗，或其他任何临床试验药品治疗；

8. 试验参与者首次给药前 2周内曾接受具有抗肿瘤适应症的中草药或中成药。

9. 过去 5年内，患有除外本研究所治疗肿瘤以外的其他恶性肿瘤试验参与者，但已局部治愈的肿瘤（如皮肤基底细胞癌、皮肤鳞状细胞癌、浅表性膀胱癌、宫颈原位癌和乳腺原位癌）除外。

10. 因既往治疗导致的相关 AE（脱发和≤2级感觉神经病变除外）尚未恢复至≤1级或基线水平。

11. 首次 IMP给药前已知 2个月内体重减少>10%（需考虑大量胸腹水变化）或其他指标显示重度营养不良。

12. 首次给药前 6个月内存在严重食管胃底静脉曲张、严重溃疡、胃肠穿孔、腹瘘、腹腔内脓肿或急性胃肠道出血病史。

13. 当前存在显著的胃肠梗阻的影像学或临床表现。

14. 首次 IMP用药前 1个月内存在具有显著临床意义的出血症状，包括但不限于肺出血/咯血（>3 mL的鲜红色血液，允许痰中带血者入组）、鼻腔出血（不包括鼻衄出血及回缩性涕血）；筛选期影像学显示肿瘤侵犯或包绕重要血管（如心脏及心包、气管、食管、主动脉、上腔静脉等），且研究者判定进入研究会引起出血风险；首次给药前 10天接受过持续的抗凝治疗。

15. 已知存在活动性中枢神经系统（CNS）转移的试验参与者。有脑转移的患者，若未经治疗但无症状，或治疗后影像学显示至少 4周内疾病无进展，且至少 2周内无需使用类固醇或抗癫痫药物的，可考虑入组。有脑膜转移的试验参与者，无论是否有症状，均必须排除。

16. 具有以下任何心血管/脑血管疾病、症状或表现的试验参与者：

17. 静息状态下 Fridericia校正的 QTc间期（QTcF）≥470 ms（首次 ECG测量QTcF≥450 ms，需要在 10 min内测量三次[每次测量之间至少间隔 1 min]；若平均值≥470 ms，则不能入组）；

18. 有先天性长 QT综合征的个人或家族病史；

19. 静息心电图在节律、传导或形态方面存在任何经研究者判断具有临床意义的异常并可能影响后续研究治疗，例如完全性左束支传导阻滞、三度房室阻滞；既往有临床意义的室性心律失常病史（如持续性室性心动过速、心室颤动和尖端扭转型室性心动过速）；

20. 左心室射血分数（LVEF）<50%；

21. IMP给药前 6个月内存在心肌收缩力下降相关病史且出现相关症状，如心肌梗死、不稳定型心绞痛、慢性充血性心力衰竭（纽约心脏协会[NYHA]心功能分级≥III级，附件 6）；IMP给药前 6个月内存在心脑血管疾病病史且出现相关症状（如冠状动脉/外周动脉旁路移植术、脑梗死、脑出血或短暂性脑缺血发作引发相关症状）；

22. 经药物治疗仍无法控制的高血压（收缩压 ≥160 mmHg和/或舒张压≥100 mmHg）。

23. 存在以下情况的试验参与者将在筛选时被排除：活动性梅毒、免疫缺陷疾病（HIV）感染病史、活动性乙型肝炎病毒（HBV）或活动性丙型肝炎病毒（HCV），无症状的慢性乙型或丙型肝炎病毒携带者除外。以下情况可入组本研究：

24. 人类免疫缺陷病毒抗体（HIV-Ab）阴性；

25. 乙肝表面抗原（HBsAg）阴性；若 HBsAg阳性的情况下，乙肝病毒脱氧核糖核酸（HBV-DNA）低于 1000 IU/mL（若当地中心最低可测值下限高于1000 IU/mL，在与申办者进行讨论之后，根据具体情况决定可否入组；试验参与者须在研究期间全程继续接受原有的抗 HBV治疗，或筛选后开始全程使用抗病毒治疗）；

26. 丙型肝炎病毒抗体（HCV-Ab）阴性；HCV-Ab阳性的试验参与者需要进行HCV-RNA检测，且只有 HCV-RNA阴性时才有资格参加本研究。

27. 存在间质性肺炎病史、特发性肺纤维化病史、机化性肺炎病史（如闭塞性细支气管炎）、药物性肺炎病史、特发性肺炎病史，或在筛选期胸部计算机断层扫描（CT）检查中发现活动性肺炎的证据；既往因肺炎接受过糖皮质激素冲击治疗；中度及以上的慢性阻塞性肺疾病；肺部癌性淋巴管炎；或其他严重影响肺功能的中重度肺部疾病者。

28. 筛选期存在重度感染，包括但不限于因感染、菌血症或重度肺炎并发症而住院治疗，首次给药前 14天内口服或静脉给予治疗性抗生素≥7天（接受预防性抗生素可入组），首次给药前 7天内有不明原因发热≥38.5℃、或基线期白细胞计数>15×10⁹/L。

29. 其他可能影响 IMP疗效和安全性的疾病，包括但不限于：

30. 活动性自身免疫性疾病或自身免疫性疾病史，包括但不限于炎症性肠病、自身免疫性肝炎、吉兰-巴雷综合征、脱髓鞘疾病、广泛性皮炎、免疫相关性间质性肺炎，或需药物控制的格雷夫斯病，以下情况除外：甲状腺功能减退，接受稳定剂量甲状腺激素替代治疗；接受稳定的胰岛素治疗方案后得到控制的 I型糖尿病；无需全身治疗的皮肤病，如银屑病、白癜风等；

31. 原发性免疫缺陷病史；

32. 活动性肺结核；

33. 任何严重或无法控制的全身性疾病，包括未受控制的糖尿病、其他严重的精神疾病、神经疾病、心血管疾病、呼吸系统疾病，或其他全身性疾病。

34. 筛选期存在未控制的心包积液、未控制的胸腔积液或临床上明显的中度及以上腹腔积液，定义为达到以下标准：具有临床症状且体格检查可检测到胸、腹腔积液；或胸、腹腔积液需要进行穿刺抽液和/或腔内给药治疗。

35. 筛选前 6个月内发生需接受治疗干预的不稳定血栓事件，例如深静脉血栓、动脉血栓和肺栓塞；但不包括与输液装置相关的血栓。

36. 无法吞咽胶囊，或患有严重影响胃肠道功能的疾病，例如吸收不良综合征、全小肠切除、或有症状的炎症性肠病。

37. 在首次 IMP给药前的 30天内接种了活疫苗，或计划在研究期间接种活疫苗。

38. 在 IMP给药前的 1周内接受过强效 CYP3A4抑制剂或诱导剂治疗，或预计在研究干预期间及末次给药后 30天内需要长期使用强效细胞色素 P450（CYP）3A4抑制剂或诱导剂的试验参与者（参见附件 7）。

39. 具有实体器官移植史。

40. 已知或怀疑对 IMP任何成分或其类似物有严重过敏史。

41. 妊娠期和哺乳期妇女。

42. 研究者认为试验参与者不适合参加本研究（如依从性差等）。

开展地区：内蒙古

参与本研究免费获得试验药物与相关检查，可随时无条件退出。