妥拉美替尼MEK抑制剂NRAS突变黑色素瘤多线III期

招募黑色素瘤受试者

药物介绍：妥拉美替尼是一种口服小分子MEK1/2抑制剂，靶向MAPK信号通路中的MEK激酶。该药物用于治疗携带NRAS突变的晚期黑色素瘤，此类患者通常预后较差，且对免疫治疗反应有限。本III期试验评估其对比研究者选择的联合化疗在既往免疫治疗失败的NRAS突变黑色素瘤患者中的疗效。

研究基本信息：

适应症：黑色素瘤

研究阶段：III期

用药方案：妥拉美替尼胶囊口服每日两次；对照组为研究者选择的联合化疗

药物机制：妥拉美替尼通过选择性抑制MEK1/2的活性，阻断RAS-RAF-MEK-ERK信号通路的异常激活。在NRAS突变黑色素瘤中，该通路持续激活促进肿瘤增殖和存活。药物与MEK结合后，抑制下游ERK磷酸化，从而减缓肿瘤细胞生长并诱导凋亡。此外，MEK抑制可能调节肿瘤微环境，增强抗肿瘤免疫应答。

入选标准：

1. 18 周岁以上（含）男性或女性患者；

2. 经组织学或细胞学确诊的无法手术切除的 III 期或转移性 IV 期黑色素瘤患者；

3. 既往经免疫治疗失败或者无法耐受免疫治疗；

4. 基线时能够提供 NRAS突变阳性的检测报告，并提供足够的组织学标本供中心实验室基因检测；

5. 根据实体瘤疗效评价标准（RECIST 1.1 版）存在至少一个可测量病灶；

6. ECOG 评分为 0-1 分；

7. 预期生存期大于 3 个月；

8. 研究治疗首次用药前至少 4 周内未接受任何大手术（基线肿瘤活检除外）或发生严重创伤；

9. 开始给药前 7 天内进行的超声心动图确定：左心室射血分数（LVEF）≥50%；

10. 开始给药前 7 天内进行的实验室检查结果满足以下标准：血常规 :绝对中性粒细胞计数≥1.5×109/L；血小板计数≥实验室正常值范围下限；血红蛋白≥90 g/L。注：首次给药前 14 天在无需输血或使用粒细胞集落刺激因子（G-CSF）、血小板生成素（TPO）、白细胞介素-11（IL-11）、促红细胞生成素（EPO）等支持治疗情况下，血液学检查指标仍能维持以上数值。

11. 血生化:总胆红素（TBIL）≤2.5×ULN（对于 Gilbert 综合征患者，总胆红素≤5×ULN）；血清肌酐≤1.5×正常值上限（ULN）或 Cockroft-Gault 公

12. 式计算的肌酐清除率＞60 mL/分钟；天门冬氨酸氨基转移酶（AST）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）和碱性磷酸酶（ALP）≤2.5×ULN；并发肝转移者，AST、ALT≤5.0×ULN 和 ALP≤6.0×ULN；并发骨转移者，ALP 可以＞2.5×ULN；白蛋白（ALB）≥30g/L。

13. 凝血功能:凝血酶原时间（PT）≤1.5×ULN 或活化部分凝血酶时间（APTT）≤1.5×ULN。

14. 其他:肌酸磷酸激酶（CK）≤1×ULN；肌钙蛋白（cTnI/T）≤1×ULN。

15. 能够理解并自愿签署书面知情同意书（ICF）；

16. 受试者必须自愿并能完成研究程序和随访检查；

排除标准：

1. 首次接受研究药物前接受过以下治疗：①首次给药前 4 周内或者药物5 个半衰期内（以较长者为准）接受过化疗、靶向治疗或其他试验药物治疗；②首次给药前 4 周内接受过免疫治疗及生物治疗；③首次给药前 2 周内接受过国家药品监督管理局（NMPA）批准的具有抗肿瘤作用的中成药。首次给药前 2 周内进行过骨转移的姑息性放疗的受试者除外（但是首次给药前 2 周内接受过骨髓照射面积≥30%治疗不允许入组）；

2. 既往抗肿瘤治疗毒性反应尚未得到恢复（恢复至≤1 级或基线水平，但脱发、免疫检查点抑制剂引起的仅需要使用甲状腺激素替代治疗且病情稳定的无症状甲状腺功能减低除外）。除本方案要求的检查外，研究者可根据受试者既往抗肿瘤治疗情况酌情增加实验室检查，以充分评估既往抗肿瘤治疗毒性反应恢复情况；

3. 患者同时使用其他抗肿瘤药物伴随治疗（激素治疗可以接受）；

4. 有症状或未经治疗的脑转移、脑膜转移或脊髓压迫受试者，以下情况除外：无症状性脑转移受试者（即没有脑转移灶引起的进行性中枢神经系统（CNS）症状，不需要皮质类固醇或抗癫痫药物治疗，影像学检查证实病灶稳定≥4 周，且病变大小≤1.5 cm）；

5. 研究给药前 6 个月内，出现以下任一情况：心肌梗死、重度/不稳定型心绞痛、冠状动脉/外周动脉旁路移植术、症状性充血性心力衰竭、需要用药的严重心律不齐、难以控制的高血压、脑血管意外事件、短暂性脑缺血发作、糖尿病酮症酸中毒、深静脉血栓形成或症状性肺栓塞；

6. 筛选时 Bazetts 公式校正的 ECG QTcB≥480msec，或有先天性长 QT 综合征病史；

7. 既往或目前有视网膜疾病，例如：视网膜静脉阻塞（RVO）、视网膜动脉阻塞（RAO）、视网膜色素上皮脱离（RPED）、视网膜血管炎、视网膜毛细血管扩张症（Costs 病）等；筛选时有 RVO 的危险因素（例如，未控制的青光眼或高眼压，高粘度或高凝综合征病史)；

8. 既往或目前存在 CK 升高相关的神经肌肉类疾病（例如炎症性肌病、肌营养不良、肌萎缩性侧索硬化、脊髓性肌萎缩症、横纹肌溶解综合征等）；

9. 既往或目前存在间质性肺病或间质性肺炎，包括有临床意义的放射性肺炎（即影响日常生活活动或需要干预治疗）的患者；

10. 未得到控制的伴随疾病或感染性疾病（如肿块多次破溃出血或感染、难以控制的糖尿病等）；

11. 开始研究治疗前 4 周内，出现国家癌症研究所不良事件通用术语标准（NCI CTCAE v5.0）中规定的 3 级出血症状；

12. 无法吞咽胶囊或难治性恶心和呕吐、吸收不良、体外胆汁分流或任何可能会妨碍研究药物充分吸收的显著的小肠切除；

13. 正在接受并且不能在开始研究治疗前至少 1 周和研究期间停用方案禁止的影响 CYP同工酶（CYP2C9的强诱导剂、强抑制剂）的静脉或口服药物的患者；

14. 过去 5 年内有恶性肿瘤病史的患者，但皮肤基底细胞癌或皮肤鳞状细胞癌、原位黑色素瘤和宫颈原位癌彻底治愈患者和/或癌症已治愈无疾病或至少 5 年连续无疾病的任何恶性肿瘤患者除外；

15. 人免疫缺陷病毒（HIV）抗体阳性、梅毒抗体（Anti-TP）阳性、丙型肝炎病毒（HCV）抗体阳性且 HCV RNA 阳性、乙型肝炎病毒表面抗原（HBsAg）阳性且 HBV DNA 阳性；

16. 既往曾接受过特异性 MEK 抑制剂的患者；

17. 已知对研究药物或拟用化疗药物或类似物过敏的患者；

18. 同种异体骨髓移植或器官移植病史；

19. 对于绝经前女性受试者（绝经后女性患者必须已绝经至少 12 个月才能被认为无生育能力），血清妊娠检查结果为阳性，或经研究者判断，在研究期间及研究药物最后一次给药后至少 35 天内，有望怀孕、哺乳或不愿采用有效避孕措施的育龄受试者（包括男性受试者的育龄女性配偶）；

20. 研究者综合评估，认为可能增加参与研究和研究用药风险、可能会干扰研究结果解释的其他重度、急性或慢性临床或精神疾病或实验室异常情况；

开展地区：河北

参与本研究免费获得试验药物与相关检查，可随时无条件退出。