FL115 IL-15激动剂膀胱癌多线免疫I/II期

招募膀胱癌受试者

药物介绍：FL115是一种白介素15（IL-15）激动剂，可能为IL-15超激动剂复合物或IL-15受体激动剂融合蛋白，属于小分子或生物大分子类免疫调节剂。其靶点为IL-15受体（IL-15R），通过激活IL-15信号通路增强免疫应答。该药物用于治疗非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC），尤其针对卡介苗（BCG）治疗无应答或不耐受的患者，旨在提供新的治疗选择，以降低复发和进展风险。

研究基本信息：

药物名称：FL115

适应症：膀胱癌

研究阶段：I期,II期

用药方案：FL115膀胱灌注每3周一次；联合BCG膀胱灌注120mg/次，每周一次，连续6周

药物机制：FL115作为IL-15激动剂，通过结合IL-15受体（IL-15Rα/β/γ复合物），模拟内源性IL-15的生物学功能，激活NK细胞和CD8+ T细胞等免疫效应细胞，促进其增殖、存活和细胞毒性活性，从而增强抗肿瘤免疫应答。在膀胱癌局部环境中，FL115可能通过膀胱灌注给药，直接作用于肿瘤微环境，激活局部免疫细胞，诱导对肿瘤细胞的杀伤作用。其联合BCG可能协同增强免疫激活，克服BCG耐药性。

入选标准：

1. 年龄≥18 周岁的男性或女性受试者。

2. 能理解并愿意签署知情同意书。

3. 首次给药前 12 周内病理组织活检诊断为 NMIBC 的 CIS（伴或不伴 Ta/T1 乳头状肿瘤）或 Ta/T1 乳头状肿瘤不伴有 CIS。可混有其他少量组织学变异亚型，但尿路上皮必须是主要组 织学类型（＞50%）。

4. I 期和 II 期受试者还需要分别满足以下条件：

5. a) Ia 和 Ib 期：经 BCG 治疗无应答的高危 NMIBC 受试者；

6. b) II 期：

7. 队列 1：经 BCG 治疗无应答的 CIS ；

8. 队列 2：经 BCG 治疗无应答的高级别 Ta/T1 乳头状肿瘤；

9. 队列 3：BCG 初治中危或高危 NMIBC 受试者；

10. 受试者拒绝或经研究者判断不适合接受根治性膀胱切除术。

11. 首次给药前 12 周内经尿道膀胱肿瘤电切术（TURBT）/膀胱镜检查显示清除 所有乳头状肿瘤（Ta/T1）或残留病灶仅为 CIS。

12. 对于 T1 期，术后病理结果须显示存在膀胱肌层组织。符合二次电切要求的，需要在首次 TURBT 后 2-6 周 对原发肿瘤部位进行二次电切，并且病理检测证实包含膀胱肌层组织且无浸润性肿瘤。

13. 对于 BCG 治疗无应答的高危 NMIBC，包括BCG难治性和BCG复发。

14. ECOG 评分 0-2。

15. 预计生存期≥2 年（由研究者判断）。

16. 充足器官功能：

17. 血液学功能：中性粒细胞计数（ANC）≥1.5×10^9 /L；血小板计数≥90×10^9 /L； 血红蛋白≥90 g/L（筛选前 14 天内未接受全血输注、成分输血或集落刺激因子[例如：粒细胞集落刺激因子 G-CSF，粒细胞巨噬细胞集落刺激因 子 GM-CSF，促红细胞生成素 EPO 或血小板生成素 TPO 等药物纠正）；

18. 肝功能（筛选期检查前 7 天内无保肝治疗史）：总胆红素（TBIL）≤1.5× 正常值上限（ULN ），天门冬氨酸氨基转移酶（AST）和丙氨酸氨基转移酶（ALT）≤ 2.5×ULN；

19. 肾功能：血肌酐≤1.5×ULN，或血肌酐＞1.5×ULN 但内生肌酐清除率 ≥50ml/min（根据 Cockroft-Gault 公式计算）；

20. 超声心动图检查：左心室射血分数（LVEF）＞50%；

21. 凝血功能: 活化部分凝血活酶时间（aPTT）≤1.5×ULN、国际标准化比值 （INR）≤1.5×ULN、凝血酶原时间 PT≤1.5×ULN，或者受试者正在接受抗凝剂治疗且 PT/aPTT/INR 维持在抗凝剂预期用途的治疗范围内。

22. 具有潜在生育能力的受试者（男性和女性）及其配偶愿意从签署 ICF 开始，并 在整个治疗期间以及末次用药后至少 5 个半衰期或 4 个月（120 天）内，以时间长为准，使用可行的、研究者认为有效的避孕方法。绝经后妇女必须闭经至 少 12 个月方可被认为无潜在生育能力。

排除标准：

1. 既往抗肿瘤治疗情况：

2. a) 既往使用过 IL-2 或 IL-15 激动剂治疗，包括但不限于 rhIL-15 (NCI)、ALT-803 (N-803)、NKTR-214 (Nektar) ；

3. b) 既往接受过以下任一 NMIBC 相关治疗：首次给药前 2 年内接受过盆腔局部放疗；首次给药前 12 周内接受过以治疗 NMIBC 为目的的系统性治疗，包括放疗、化疗、免疫抑制剂治疗等；以治疗 NMIBC 为目的的经膀胱灌注给药，但允许首次给药前 2 周以外的单次即刻化疗灌注以及允许经膀胱灌注的粘膜保护剂（如：透明质酸钠）；首次给药前 2 周内接受过 TURBT 等针对膀胱病灶的手术治疗。

4. c) 首次给药前 4 周内接受过任何全身抗肿瘤的在研药物和/或获批药物（包括药械联用）（药物包括各种类型如大小分子、细胞基因治疗等，除外：激素替代疗法[HRT]、睾酮或口服避孕药、雄激素剥夺治疗 ADT 治疗前列腺癌、内分泌治疗乳腺癌）；首次给药前 2 周内接受了放疗，受试者必须已从所有与放疗相关的毒性中恢复，无需皮质类固醇治疗且无放射性肺炎；首次给药前 2 周内接受有抗肿瘤适应症的中成药；

5. 既往其他治疗以及毒性恢复情况：

6. a) 已知或可能对FL115及其辅料过敏者;已知对白介素治疗或其他融合蛋白有3-4 级过敏反应史者；已知或可能对 BCG 及其辅料过敏或严重不耐受者（Ib和 II 期适用）

7. b) 本试验药物首次给药前 4 周内接受过全身免疫制剂治疗。以下情况除外：激素剂量按强的松当量≤10mg/天；局部、吸入或鼻内使用糖皮质激素；肾上腺替代类固醇剂量按强的松当量≤7.5mg/天；造影剂过敏受试者在进行影像学增强检查前预防性一次性使用糖皮质激素；

8. c) 既往有同种异体器官移植或异体外周血干细胞（PBSC）/ 骨髓移植治疗史；

9. d) 在本试验药物首次给药前 4 周内接受过活的病毒疫苗治疗；

10. e) 既往因免疫治疗发生≥3 级或导致停药的 irAE。除外：既往发生甲状腺功能减退、1 型糖尿病和皮肤 irAE（除外 Steven Johnson 综合症、中毒性表皮坏死松解症或其它严重皮炎）的受试者；

11. f) 在试验药物首次给药前，受试者在既往抗肿瘤治疗中发生的所有不良事件（AEs）尚未恢复到基线水平或≤1 级（基于 NCI CTCAE v5.0）。除外：脱发（任何级别）、外周感觉神经病变（≤2 级）的受试者可以入组；有其它 AEs（≤2级）的受试者，经研究者判断，需与申办者医学负责人讨论决定是否入组。

12. 既往病史和手术史情况：

13. a) 既往或目前患有肌层浸润性（T2-T4 期）、局部晚期（T3/T4 期、任何 N）、转移性膀胱癌；

14. b) 合并膀胱外即上尿路（肾脏、肾盂、输尿管）和前列腺尿道肿瘤病史或证据。如仅患有上尿路 Ta/T1/CIS，且在首次给药前 2 年以上接受了根治性肾脏切除术者可考虑入组；合并前列腺尿道低级别 Ta 的受试者可能符合要求，不允许入组导管浸入（无论组织学类型如何）；

15. c) 目前有明确的膀胱输尿管反流、膀胱穿孔证据；

16. d) 有明确的尿路感染者，特别是膀胱感染（如经抗生素可控制感染，抗生素停药 7 天后恢复正常可除外）、肉眼血尿者且经研究者判断不适合进入研究；

17. e) 既往 BCG 治疗过程中由于毒血症、系统性感染或尿失禁等不良反应而终止治疗者（Ib 期和 II 期适用）；f) TURBT 术后发生并发症，且研究者判断不能进行灌注治疗者；

18. g) 存在有临床意义的多尿（记录 24 小时尿量＞4000ml）；

19. h) 筛选前 2 年内合并其它恶性肿瘤的受试者。可治愈的局部肿瘤（如基底或鳞状细胞皮肤癌、宫颈或乳腺原位癌）受试者，在明确治愈后可入组；允许基于研究者判断，纳入合并低风险进展可能且无需治疗的前列腺癌受试者（经积极监测），定义为 PSA＜10ng/dL，Gleason 评分为 6 且为 T1 期；

20. i) 已知患有原发性中枢神经系统（CNS）肿瘤或脑膜转移受试者或不稳定 CNS转移受试者。病情稳定的定义：在针对 CNS 治疗（立体定向放射疗法，根治性手术切除和/或全脑放射疗法等）后神经系统功能稳定≥4 周，且不需要激素治疗或使用稳定的激素治疗且剂量按强的松当量≤10 mg/天，同时筛查前 4 周内的影像学检查确认 CNS 疾病无进展；

21. j) 患有活动性自身免疫性疾病或已知有自身免疫性疾病病史需要全身激素或免疫抑制剂治疗，包括但不限于类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、韦格纳肉芽肿（Wegener’s）、舍格伦（Sjögren’s）综合征、炎症性肠病、多发性硬化症、重症肌无力、肌炎、自身免疫性肝炎、血管炎、免疫性血小板减少性紫癜、自身免疫性溶血性贫血和肾小球肾炎。除外：经 HRT（Hormoral Replacement Therapy, HRT）可控制的内分泌疾病受试者（如甲状腺功能减退、1 型糖尿病等）；

22. k) 受试者既往有以下任一肺部毒性反应：

23. -具有显著临床意义的严重肺部特异性疾病，包括但不限于：首次给药前12 周内发生肺栓塞、严重哮喘、严重慢性阻塞性肺病、特发性肺纤维化

24. 病史、机化性肺炎（如闭塞性细支气管炎）、药物性肺炎；

25. -活动性间质性肺病（ILD）或间质性肺炎；有需要激素或其他免疫抑制剂治疗 ILD 或（非感染性）肺炎病史；

26. -通过病史或 CT 检查发现入组前 1 年内有活动性肺结核感染者或超过1年以前有活动性肺结核感染病史但未经正规治疗者；

27. l) 由研究者判断的伴有无法控制的胸腔积液、心包积液、或腹腔积液（如：需要反复引流、一月多次或更频繁）；

28. m) 有显著临床意义的心血管疾病史，包括但不限于本研究药物首次给药前 6个月内有过心肌梗塞、未控制的心绞痛、病毒性心肌炎、脑卒中或其他 3 级及以上心脑血管事件；任何需要治疗或干预的室上性心律失常或室性心律失常、纽约心脏协会（NYHA）心功能分级 III 或 IV 级的充血性心力衰竭、未得到控制的高血压[经规范治疗后收缩压（SBP）≥160mmHg 和/或舒张压（DBP）

29. ≥100mmHg 或既往发生高血压危象或高血压脑病史]；

30. n) 签署知情同意书前 4 周内接受大手术。

31. 既往感染性疾病史情况：

32. a) 首次给药前 4 周内存在重度感染，包括但不限于需住院治疗的菌血症、重症肺炎等；首次用药前 1 周内存在需使用系统性抗生素治疗的 CTCAE≥2 级的活动性感染。感染治愈后，可对受试者重新筛选一次。除外：局部细菌（如皮肤感染）、局部病毒或局部真菌感染的受试者；

33. b) 任何确诊的活动性的乙肝（HBV）、丙肝病毒（HCV）感染病史或任何确诊的人免疫缺陷病毒（HIV）感染病史或活动性结核病：

34. -非活动性乙肝感染受试者符合下述条件，符合入组要求：已控制的乙肝病毒感染受试者(抗乙肝药物治疗持续至少 4 周且筛选时 HBV 脱氧核糖核酸（ DNA）< 1000 拷贝（copies）/mL 或 200 IU/mL，如受试者正在进行治疗则需在研究期间继续维持目前治疗；

35. -活动性 HCV 感染证据是指： HCVAb 检测结果阳性，同时检测 HCVRNA 结果阳性；

36. 其他情况：

37. a) 怀孕或哺乳期的妇女；

38. b) 已知、有记录或可疑的药物滥用受试者需排除。除外：医生处方的用于止痛治疗的阿片类药物等；经研究者判断在临床上具有合理性（如不影响试验药物给药和/或研究目的），且和申办者医学负责人沟通确认；

39. c) 研究者认为受试者存在其他原因不适合参加本研究。

开展地区：福建

参与本研究免费获得试验药物与相关检查，可随时无条件退出。