mTOR/PI3K双靶+特瑞普利单抗宫颈癌二三线III期

招募宫颈癌受试者

药物介绍：本研究试验药物为mTOR/PI3K双靶点抑制剂，属于小分子靶向药物，主要靶向PI3K和mTOR信号通路。该药物联合特瑞普利单抗（抗PD-1单抗）用于含铂治疗失败的复发或转移性宫颈鳞癌的二三线治疗。宫颈癌是常见的妇科恶性肿瘤，复发或转移性患者预后较差，尤其对铂类耐药后治疗选择有限。PIK3CA突变在宫颈癌中常见，可能增强对PI3K/mTOR抑制剂的敏感性，因此该联合方案旨在通过靶向治疗和免疫治疗协同作用，改善患者生存获益。

研究基本信息：

适应症：宫颈癌

研究阶段：III期

用药方案：mTOR/PI3K双靶点抑制剂口服每日一次联合特瑞普利单抗240mg每2周或360mg每3周静脉输注

药物机制：该mTOR/PI3K双靶点抑制剂通过抑制PI3K和mTOR激酶活性，阻断PI3K/AKT/mTOR信号通路，该通路在肿瘤细胞增殖、生存、代谢和血管生成中发挥关键作用。抑制该通路可诱导肿瘤细胞凋亡和生长停滞，并可能调节肿瘤微环境，增强免疫细胞浸润。特瑞普利单抗作为PD-1抑制剂，可阻断PD-1与其配体结合，恢复T细胞的抗肿瘤免疫应答。两者联合可能通过靶向抑制肿瘤生长和解除免疫抑制，产生协同抗肿瘤效应。

入选标准：

1. 受试者需满足以下所有标准，方可纳入试验：

2. 受试者自愿加入本临床研究，并在开始任何筛选程序之前签署知情同意书，能够理解和遵循研究的要求。

3. 年龄 18-75 周岁（包含 18 和 75 周岁，以签署知情同意当日计算）。

4. 经组织病理学确诊的宫颈癌，包括宫颈鳞状细胞癌、腺癌、或腺鳞癌。

5. 无法通过手术、放疗或放化疗进行根治性治疗。

6. 复发或转移阶段经过至少一线含铂标准治疗失败或不能耐受铂类药物治疗；或者在接受含铂药物新辅助或辅助治疗期间或结束后6个月内出现影像学检查确认的疾病进展；具体如下：

7. A. 一线含铂标准治疗失败，需满足以下一条：

8. a) 治疗期间出现影像学检查确认的疾病进展（影像学检查确认的疾病进展时间距离末次含铂治疗时间≤6 周）；

9. b) 影像学检查确认的疾病进展的时间距离末次含铂治疗时间超过 6 周时，需符合接受含铂治疗≥4 周期；

10. B. 经研究者判断，受试者不能耐受铂类药物治疗；

11. C. 新辅助或辅助治疗，如完成至少 4 周期含铂化疗且化疗结束后6 个月内疾病复发、进展，计作一线系统治疗；同步放化疗中以增敏为目的的铂单药周疗不计入化疗周期。

12. 若能够在筛选期进行活检，提供新鲜的肿瘤组织进行PD-L1检测和 PIK3CA 突变检测；若无法接受活检，可提供肿瘤组织存档样本（石蜡包埋（FFPE）的组织块或未染色的FFPE 玻片）进行PD-L1检测；检测均基于中心实验室，若提供的肿瘤组织样本，中心实验室判断无法用来检测 PD-L1 表达水平和PIK3CA 突变结果，则无法纳入研究。

13. 按照 RECIST v1.1 标准，受试者须至少具有一个可测量病灶；既往经过放疗等局部治疗的可测量病灶，经影像学确认出现疾病进展时可作为靶病灶。

14. ECOG 评分 0 或 1。

15. 能够正常吞咽药片。

16. 预期生存时间≥3 个月。

17. 有足够的脏器功能，筛选期实验室检查值符合下列标准：实验室检查值

18. 血液学（血常规要求采血前 14 天内未接受过输血或造血刺激因子治疗）：中性粒细胞绝对计数 ≥1.5 ×10^9/L,血小板 ≥100×10^9/L,血红蛋白 ≥90 g/L。

19. 肾脏：血清肌酐或肌酐清除率（CrCl）（Cockcroft-Gault 公式）血肌酐 ≤1.5 × ULN 或肌酐清除率≥50 mL/min；

20. 肝脏：总胆红素（血清） ≤1.5 ×ULN，AST（SGOT）及 ALT（SGPT）≤3 × ULN，ALP ≤2.5×ULN （ 如 存在骨转移，≤5×ULN），白蛋白 ≥30 g/L；

21. 凝血：活化部分凝血活酶时间（APTT）和国际标准化比值（INR），APTT≤1.5×ULN ，同时INR 或PT≤1.5×ULN；受试者接受抗凝治疗，INR≤2×ULN，空腹血糖及糖化血红蛋白 FPG ≤ 7.0 mmol/L，HbA1c ≤ 6.5%。

22. 有潜在生育能力的受试者，需要在研究治疗期间和研究治疗结束后6 个月内采用至少一种经医学认可的避孕措施（如宫内节育器或避孕套）；且在随机前的 7 天内血清 HCG 检查必须为阴性；而且必须为非哺乳期。

23. 注：无潜在生育能力包括永久绝育（子宫切除术、双侧卵巢切除术或双侧输卵管切除术）和已绝经。对于≥50 岁女性，如果在计划随机入组日期前 12 个月已停经且无其他医学病因，则认为该名女性已绝经。对于＜50 岁的女性，如果停止外源性激素治疗后已停经12 个月或以上、且促卵泡生成激素（FSH）水平在绝经后范围内，则认为该名女性已绝经。

排除标准：

1. 如果受试者满足以下任何标准，须将其排除出试验：

2. 既往接受过任何 PI3K、AKT 或 mTOR 抑制剂治疗，或既往接受过特瑞普利单抗治疗。

3. 1 型糖尿病、2 型糖尿病患者。

4. 既往有间质性肺病、药物相关肺炎、肺纤维化、尘肺、放射性肺炎（仅影像学显示，无需激素治疗者可以入组），筛选期活动性肺炎、肺功能严重受损等可能会干扰可疑的药物相关肺毒性的检测和处理者。

5. 影像学显示肿瘤侵犯膀胱或直肠，并经研究者评估存在穿孔风险者；既往已知有女性生殖道瘘（如膀胱阴道瘘、尿道阴道瘘、膀胱宫颈瘘等）病史；如果穿孔或瘘管已经经过改道手术、切除或修补等治疗，且经研究者判断疾病恢复或缓解，可允许入组。

6. 目前存在需临床干预治疗的活动性出血、腹腔脓肿、肠梗阻。

7. CT/MRI 或结合其他检测，有肿瘤病灶浸润包绕大血管等可能引起出血的高风险受试者。

8. 目前存在具有临床意义的肾盂积水。经肾造瘘术或输尿管支架置入术缓解后可以入组。

9. 在首次试验用药品给药前 28 天内接受过任何其他全身或腹腔化疗、内分泌治疗、抗血管生成治疗、免疫靶向治疗等抗肿瘤药物（若5 个药物半衰期超过 30 天则以 30 天为准，若小于14 天则以14天为准，若超过 14 天而小于 30 天则以实际5 个半衰期为准），或放疗等其他抗肿瘤治疗。受试者首次给药前，尚未从任何既往治疗引起的不良事件和/或并发症中恢复至正常或≤1 级，脱发、色素沉着和只需接受激素替代治疗的甲状腺功能减退症除外。

10. 在首次试验用药品给药前 14 天内使用过CYP3A4 强效抑制剂或CYP3A4 强效诱导剂。

11. 在首次试验用药品给药前 14 天内需要抗生素治疗的严重感染，包括但不限于需要住院的感染或需要静脉使用抗生素，例如菌血症或重度肺炎。

12. 在首次试验用药品给药前 14 天内接受过糖皮质激素或免疫抑制剂系统治疗的受试者。除外以下情况：使用低剂量强的松≤10mg/天（或等价剂量的同类药物）；局部（眼部、关节腔内、鼻内等）和吸入型皮质类固醇治疗；接受急性小剂量全身性糖皮质激素（等价强的松≤10mg/天）或免疫抑制药物进行预防或治疗（例如抗过敏预防治疗、减轻水肿治疗）的患者。

13. 有临床症状的腹水或胸腔积液，需要穿刺引流者或随机前2 周内接受过胸、腹水引流者；仅影像学显示少量腹水或胸腔积液，但不伴有临床症状者除外。

14. 首次试验用药品给药前 4 周内接受过主要脏器外科手术或预期在研究过程中需要接受大手术；首次使用试验药品前2 周内接受过局部治疗（如：非浅表淋巴结穿刺活检、肾造瘘术、输尿管支架置入术等）；或未从上述手术并发症中完全恢复。14. 签署知情同意前 5 年内患有目标适应症瘤种以外的第二种恶性肿瘤（治愈的皮肤基底细胞癌、甲状腺乳头状癌、乳腺导管原位癌可以入组）。

15. 首次使用试验用药品前存在有症状的中枢神经系统（CNS）转移、软脑膜转移或转移所致脊髓压迫。除外情况：在首次使用试验用药品前有症状的 CNS 转移者经过治疗后（除外系统性化疗）稳定（稳定是指间隔≥4 周的影像学检查无进展，且转移所致症状已恢复），并且已经停用全身性激素（任何剂量）治疗、抗惊厥药物、甘露醇＞2 周者可以纳入。

16. 随机前 6 个月内发生过重要的动/静脉血栓事件，如脑血管意外（包括暂时性缺血性发作、脑出血、脑梗死）、深静脉血栓及肺栓塞等；

17. 正在接受溶栓/抗凝治疗者，允许预防性使用小剂量阿司匹林（≤100mg/d）、低分子肝素（≤40mg/d）。

18. 筛选时受试者具有严重的心血管疾病史或异常情况，包括但不限于：

19. 开始药物治疗前 6 个月内发生急性冠脉综合征、冠状动脉旁路搭桥术、心包炎；

20. 筛选期心脏超声显示左心室射血分数（LVEF）小于50%；根据纽约心脏病学会分级标准，心衰 III-IV 级或研究者怀疑受试者心衰；

21. 房颤；有临床意义的室上性或室性心律失常且需要治疗或干预；ECG提示平均QT (QTcF) >470毫秒（男性），平均QT (QTcF) >480毫秒（女性）；

22. 经合理治疗后仍未控制的高血压（定义为收缩压>160 mmHg和/或舒张压>100 mmHg）；

23. 已知有乙型肝炎病毒感染（乙肝表面抗原（HBsAg）阳性，且HBVDNA﹥2000 IU/ml 或 10^4拷贝数/ml 者），乙型肝炎病毒感染者应根据相关指南标准接受抗病毒治疗且愿意在研究期间全程接受抗病毒治疗；丙型肝炎感染（HCV 抗体阳性但HCV-RNA阴性者可以入选）；梅毒活动期，或人类免疫缺陷病毒（HIV）感染；活动性肺结核。

24. 患有难治性恶心和呕吐、吞咽困难或者影响药物吸收的胃肠道疾病（比如克罗恩病，溃疡性结肠炎，或短肠综合征）或其他吸收不良情况。

25. 对试验用药品或试验用药品任何成分有严重过敏、过敏或其他超敏反应史。

26. 随机前 4 周内或可能于研究期间接种活疫苗。

27. 患有活动性自身免疫性疾病、曾接受骨髓或实体器官移植、自杀倾向、酒精或药物依赖、明确的神经或精神障碍史，或其他经研究者判断可能导致禁忌使用试验用药品、影响研究结果的解读、或导致本研究被迫中止等不适合参加临床研究的情况。

开展地区：广东

参与本研究免费获得试验药物与相关检查，可随时无条件退出。