PD-L1/VEGF双抗结直肠癌一线II期

招募结直肠癌受试者

药物介绍：该试验药物为靶向PD-L1和VEGF的双特异性融合蛋白注射液，属于双特异性抗体类药物。其靶点为PD-L1（程序性死亡配体1）和VEGF（血管内皮生长因子），适应症为不可手术切除的转移性结直肠癌，特别针对MSS或MSI-L/pMMR亚型。这类患者对传统免疫检查点抑制剂单药治疗响应率较低，预后较差，因此该药物旨在通过双重靶向抑制免疫逃逸和肿瘤血管生成，提高治疗效果。

研究基本信息：

适应症：结直肠癌

研究阶段：II期

用药方案：双特异性抗体静脉输注，每2或3周一次，剂量数百毫克至1克

药物机制：该药物通过同时结合PD-L1和VEGF，发挥双重作用机制：一方面，阻断PD-L1与其受体PD-1的相互作用，解除肿瘤微环境中的免疫抑制，恢复T细胞的抗肿瘤活性；另一方面，结合VEGF，抑制其与VEGFR结合，阻断肿瘤血管生成信号通路，减少肿瘤血供和营养供应。这种协同机制可能增强抗肿瘤免疫应答并抑制肿瘤生长，尤其适用于对免疫治疗不敏感的MSS/pMMR结直肠癌患者。

入选标准：

1. 年龄≥18 周岁，男女均可参加；

2. 能充分理解并自愿签署知情同意书（Informed consent form，ICF）；

3. 经组织学或细胞学证实的 MSS 或 MSI-L/pMMR 的转移性结直肠癌受试者（IV期），可接受开始研究治疗前 2年内的研究中心认可的当地检测结果

4. （如超过 2 年，研究者与申办方沟通讨论最终决定是否可以使用；若无相应基因检测结果或对检测结果存疑，建议送中心实验室进行确认）；

5. 既往未接受过针对复发或转移性结直肠癌的全身系统性抗肿瘤治疗，且不适合接受根治性手术切除或局部治疗；经过手术切除和新辅助/辅助化疗后疾病进展的转移性 CRC 受试者需满足结束时间（末次给药的日期）与首次记录的转移时间间隔≥6 个月；

6. 根据 RECIST v1.1 标准（附录 2），至少有一个可测量的（非脑转移）肿瘤病灶。经 CT 或 MRI 扫描，非淋巴结性病灶最长直径至少≥10 mm，淋巴结性病灶的短径≥15 mm（既往接受过放疗或其他局部治疗的肿瘤病灶不能做为靶病灶，除非该病灶是唯一的可测量病灶，且研究者能够提供局部治疗前后的影像学证据证明该病灶在局部治疗后明确出现疾病进展；用于新鲜组织活检的肿瘤病灶不应该作为靶病灶，除非该病灶是唯一的可测量病灶，且活检日期距离首次用药＞14 天）；

7. ECOG 评分为 0～1 分（附录 1）；

8. 预期生存时间≥12 周；

9. 有充分的器官和骨髓功能：

10. a) 血常规：中性粒细胞绝对计数（Absolute Neutrophil Count，ANC）

11. ≥1.5×109/L，血小板计数（Platelet count，PLT）≥100×109/L 和血红蛋白（Hemoglobin，HGB）≥90 g/L；

12. b) 肝功能：血清总胆红素（Total Bilirubin，TBiL）≤1.5×正常值参考范围上限（Upper Limit of Normal，ULN），对于肝转移或有证据证实患有吉尔伯特病的受试者，TBiL≤3×ULN；丙氨酸氨基转移酶/谷丙转氨酶（Alanine aminotransferase，ALT）和天冬氨酸氨基转移酶/谷草转氨酶（Aspartate aminotransferase，AST）≤2.5×ULN（肝转移受试者≤5×ULN）；血清白蛋白（Albumin，ALB）≥30 g/L；

13. c) 肾功能：血清肌酐（Serum creatinine，Scr）≤1.5×ULN，或按照Cockcroft-Gault 公式计算的肌酐清除率≥60.0 mL/min（附录 5）；

14. d) 凝血功能：国际标准化比值（International normalized ratio，INR）≤1.5 且活化 部分凝血活酶时 间（ Activated Partial Thromboplastin Time，APTT）≤1.5×ULN（对于正在接受抗凝治疗的受试者，研究者判断 INR 和 APTT 均在安全有效的治疗范围内）；

15. e) 尿常规：结果显示尿蛋白<2+；若尿蛋白≥2+，需满足 24 小时尿蛋白含量<1g；

16. 具有生育能力的女性受试者必须在第一次接受试验用药品治疗前 7 天内进行尿液或血清学妊娠试验。如果尿检呈阳性或不能确认为阴性，血清学妊娠试验将是必需的；

17. 具有生育能力的受试者（包括伴侣）愿意从筛选期至最后一次试验用药品治疗后 180 天内采取有效避孕措施，例如双重屏障式避孕方法、避孕套、口服或注射避孕药物、宫内节育器等。

排除标准：

1. 已知 MSI-H 或 dMMR 的结直肠癌患者；

2. 原发灶位于左侧（自脾曲到直肠）且肿瘤部位检测 BRAF、KRAS 和 NARS基因为野生型的结直肠癌患者（上述基因为突变型可纳入研究）；上述指标可接受开始研究治疗前 2 年内的研究中心认可的当地检测结果（如超过2 年，研究者与申办方沟通讨论最终决定是否可以使用；若无相应基因检测结果或对检测结果存疑，建议送中心实验室进行确认）；

3. 在首次给药前 28天内使用其他研究型药物或研究型器械；或首次给药前 4周内或药物的 5 个半衰期内（以时间较短者为准）接受过抗肿瘤治疗，包括但不限于化疗、放疗（允许研究药物治疗前至少 2 周完成的姑息性放疗）、靶向治疗、免疫治疗或内分泌治疗；首次给药前 2 周内接受过有抗肿瘤适应症的中成（草）药或非特异性免疫调节治疗（如白介素、干扰素、胸腺肽、肿瘤坏死因子等，不包括用于治疗血小板减少的 IL-11）；

4. 既往治疗的不良事件（脱发、≤2 级周围神经毒性和激素替代治疗控制稳定的内分泌疾病等，研究者判断无安全风险的毒性除外）未恢复至≤1 级（NCI-CTCAE V5.0）；

5. 既往发生过 3-4 级免疫相关不良事件（Immune Related Adverse Event，irAE）或导致停止治疗者（激素替代治疗控制稳定的 3 级内分泌异常除外）；

6. 患有活动性或有病史且有可能复发的自身免疫性疾病的受试者（如：全身性红斑狼疮、类风湿性关节炎、炎症性肠病、自身免疫性甲状腺疾病、多发性硬化，血管炎、肾小球炎等），或高风险（如接受过器官移植需要接受免疫抑制治疗）的受试者。但允许患以下疾病的受试者入组：

7.  采用固定剂量的胰岛素治疗后，病情稳定的 I 型糖尿病受试者糖化血红蛋白（Glycosylated Hemoglobin Type A1C，HbA1c）≤8.0%；

8.  只需接受激素替代治疗的自身免疫性甲状腺功能减退症；

9.  无需进行全身治疗的皮肤疾病（如湿疹、占体表 10%以下的皮疹、无眼科症状的银屑病等）；

10. 首次给药前 14 天内接受过糖皮质激素（＞10mg/天强的松或等效剂量药物）或其他免疫抑制药物进行全身治疗。如果没有活动性自身免疫性疾病，允许使用吸入性、眼科或局部使用糖皮质激素或剂量≤10mg/天强的松或等效剂量的其他糖皮质激素治疗（允许 CT 等影像学检查中预防造影剂过敏而使用的糖皮质激素治疗）；

11. 入组前 5 年内患有已知的其他恶性肿瘤，但经治疗后已治愈的恶性肿瘤（例如甲状腺癌、皮肤基底细胞癌和皮肤鳞状细胞癌等）可入组；

12. 已知无法控制的或有症状的活动性中枢神经系统（Central Nervous System，CNS）转移。但对于无症状脑转移受试者，满足以下条件可以入组：①接受相关治疗后影像学和神经学检查均处于稳定状态 4 周以上；②若无影像学评估，在糖皮质激素治疗下神经学检查处于稳定状态 4 周以上，且在首次给予研究药物前使用强的松剂量≤10mg/天或等剂量其他激素者；

13. 存在脑干、脑膜转移、脊髓转移或压迫；

14. 已知存在活动性肺结核或怀疑有活动性肺结核的受试者，或需要治疗感染性肺炎的受试者；

15. 存在需要治疗的非感染性肺炎或间质性肺病；

16. 存在以下任何一种感染：

17.  筛选前 2 周内活动性感染，需要系统性治疗；

18.  人类免疫缺陷病毒（Human Immunodeficiency Virus，HIV）抗体阳性者；

19.  活动性乙肝或丙肝；无症状的乙肝病毒携带者（HBV DNA≤200 IU/ml 或≤1000 拷贝/ml 或低于检测下限，符合其中之一即可）或者临床已治愈的丙肝受试者（HCV RNA 低于检测下限）允许入组。注：对于 HBsAg 阳性的受试者，要求在研究治疗期间接受抗病毒治疗；

20. 临床严重的心脑血管疾病史，包括：

21.  充血性心力衰竭（NYHA III~IV 级）（附录 3）； 严重/不稳定心绞痛，或最近 3 个月内的新发心绞痛； 筛选前 6 个月内曾发生急性心肌梗死事件； 需要治疗的严重心律失常（如房颤、室性心动过速、完全性左束支传导阻滞、完全性传导阻滞、尖端扭转性室速或有家族性/遗传性心律失常、长QT 间期综合征等）；

22.  心功能：心脏超声检测的左室射血分数（LVEF＜50%）；

23.  心电图检测 QTcF 间期延长：男性＞450 ms，女性＞470 ms（附录 4）；

24.  筛选前 6 个月内的急性脑血管疾病（如脑梗塞、脑出血、短暂性脑缺血等）；

25.  经降压药物治疗未获得良好控制的高血压（静息收缩压＞160 mmHg 和/或舒张压＞100 mmHg）；

26.  可能影响研究药物安全性评价的其他心脏损害（如心肌缺血、心肌病等）；

27. 存在以下未经治疗或治疗不完全，有出血高危因素者：

28. 活动性胃溃疡、胃肠道出血、凝血障碍的严重症状和/或体征者； 影像学（CT 或 MRI）显示肿瘤已侵犯重要血管或压迫重要脏器，或经研究者判断在后续研究期间肿瘤极有可能侵袭重要血管而引起致命大出血者；

29. 筛选前 6 个月内，发生过动脉血栓形成或栓塞事件，或患有显著的血管疾病（如需手术修复的主动脉瘤、主动脉夹层）；筛选前 3 个月内有深静脉血栓史；

30. 可能引起消化道出血或者穿孔的状况（如十二指肠溃疡、肠梗阻、克罗恩病、溃疡性结肠炎、大面积胃和小肠切除等）；既往有肠穿孔、肠瘘史，且手术治疗后未痊愈者；食管胃底静脉曲张者；

31. 经研究者判断存在伴随临床症状、不可控制的或需要反复引流的胸腔积液、心包积液或腹腔积液等；

32. 当前存在未得到控制的合并疾病，包括但不限于失代偿性肝硬化、肾病综合征等；

33. 当前存在胃肠梗阻的影像学或临床表现；

34. 存在活动性的炎症性肠病；

35. 既往接受过免疫检查点抑制剂（包括但不限于帕博利珠单抗、特瑞普利单抗和阿替利珠单抗等）或抗血管生成药物（包括但不限于贝伐珠单抗、安罗替尼、阿帕替尼、仑伐替尼、索拉非尼、舒尼替尼、瑞戈非尼、呋喹替尼等）治疗；

36. 既往接受过干细胞、骨髓或实体器官移植者；

37. 筛选前 4 周内接受过手术治疗（活检术除外）或者手术切口没有完全愈合者；

38. 首次给药前 2 周内接受输血、粒细胞集落刺激因子、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子、血小板生成素和红细胞生成素治疗；

39. 有严重过敏史，接受其它单克隆抗体治疗时发生过 3-4 级过敏反应，或已知 HB0025 药物组分过敏者；既往出现过不耐受化疗方案其中任何一种药物的受试者；

40. 已知二氢嘧啶脱氢酶缺乏症；

41. 筛选前 30 天内或计划在研究期间接受活病毒疫苗者；

42. 患有精神疾病、心理疾病、家族遗传疾病，或有酒精、药物成瘾者，经研究者判断，可能会干扰研究治疗和随访、研究结果，或影响受试者的依从性，或使受试者处于高风险的，不允许入组；

43. 孕期或哺乳期女性；

44. 不能够遵循试验规程或研究者认为不适合参加本研究的受试者。

开展地区：黑龙江

参与本研究免费获得试验药物与相关检查，可随时无条件退出。