XNW29016片治疗晚期实体瘤多线（乳腺癌, 卵巢癌）

招募乳腺癌，卵巢癌受试者

药物介绍：XNW29016片是一种口服小分子PARG（聚ADP核糖甘油水解酶）抑制剂，属于靶向DNA损伤修复通路的新型抗肿瘤药物。PARG是聚ADP核糖（PAR）降解的关键酶，与PARP共同维持DNA修复动态平衡。临床前研究显示，PARG抑制可导致PAR聚合物异常累积，干扰DNA复制与修复，选择性杀伤同源重组修复缺陷（如BRCA突变）的肿瘤细胞。本研究针对晚期乳腺癌（含三阴性及HR+/HER2-内分泌耐药）和卵巢癌等多线治疗失败患者，探索其单药抗肿瘤活性与安全性。

研究基本信息：

药物名称：XNW29016

适应症：乳腺癌，卵巢癌

研究阶段：I期,II期

用药方案：XNW29016片口服给药，推荐剂量为200 mg，每日一次，连续服用21天，每28天为一个治疗周期；或根据耐受性按100 mg每日两次口服。具体剂量遵循剂量递增阶段确定的II期推荐剂量（RP2D），空腹或餐后固定时间整片吞服，直至疾病进展或不可耐受毒性。

药物机制：XNW29016通过竞争性抑制PARG酶活性，阻断聚ADP核糖（PAR）链的水解过程，导致PAR聚合物在DNA损伤位点异常蓄积。过量PAR聚合物会‘捕获’DNA修复蛋白（如XRCC1、BRCA1等），使其无法正常参与碱基切除修复和同源重组修复，造成DNA单链和双链断裂累积。肿瘤细胞因同源重组修复缺陷（如BRCA1/2突变）对PARG抑制尤为敏感，最终因复制叉崩溃和基因组不稳定而凋亡。该机制与PARP抑制剂存在协同潜力，为多线耐药实体瘤提供新策略。

入选标准：

1. 1 在任何研究活动/程序开始之前签署知情同意

2. 2 年龄≥18周岁

3. 3 预期生存期 ≥ 3个月

4. 4 对于不同类型实体瘤，至少有一个可评估病灶。

5. 5 同意提供满足检测要求的肿瘤组织样本

6. 6 ECOG评分0-1

7. 7 对于各阶段受试者肿瘤类型限定如下：

8. a) Ia期：经组织学和/或细胞学检查证实的晚期实体瘤，且既往标准治疗失败，目前不耐受、不适合或无标准治疗方案的受试者。

9. b) Ib/II期：

10. 经组织学和/或细胞学检查证实的晚期卵巢癌/上皮性输卵管癌/原发性腹膜癌，筛选时，根据RECIST 1.1疾病发生进展或对于最近一线治疗不耐受。经组织学和/或细胞学检查证实的晚期三阴性乳腺癌；或晚期激素受体阳性、HER2阴性乳腺癌，且既往对内分泌治疗耐药或无最佳内分泌治疗选择；经组织学或细胞学检查证实的单一病理类型的前列腺腺癌，神经内分泌癌或小细胞癌除外；经组织学或细胞学检查证实的其它晚期实体瘤

11. 8 受试者实验室检查数值符合以下要求：

12. 血液学实验室的评估：

13. 中性粒细胞绝对值（ANC） ≥ 1.5×109/L（筛选期血常规检查前1周内未使用粒细胞集落刺激因子（G-CSF），两周内未使用长效升白针）；

14. 血小板 ≥ 100×109/L（筛选期血常规检查前1周内未输注血小板，未使用血小板生成素（TPO））；

15. 血红蛋白 ≥ 9 g/dL（90 g/L）（筛选期血常规检查前1周内未输注红细胞，未使用促红细胞生成素（EPO））。

16. 肝功能的评估。在筛选期血生化检查前7天内未使用保肝药物纠正的情况下：

17. 丙氨酸氨基转移酶（ALT） ≤ 2.5×ULN（对肝转移患者， ≤ 5×ULN ）；

18. 天冬氨酸氨基转移酶（AST） ≤ 2.5×ULN （对肝转移患者， ≤ 5×ULN ）；

19. 总胆红素 ≤ 1.5×ULN（Gilbert’s综合征 ≤ 3.0×ULN）；

20. 肾功能的评估：

21. 肌酐清除率 ≥ 60 mL/min（根据Cockcroft-Gault公式），或肌酐 ≤ 1.5×ULN。

22. 凝血实验评估：

23. 血浆凝血酶原时间（PT） < 1.5×ULN，或国际标准化比率（INR） < 1.5×ULN，若患者目前正在进行抗凝治疗，则INR ≤ 3×ULN）

24. 9 育龄妇女在进入本研究前，血清妊娠检查必须为阴性，并同意从研究开始，至试验药物末次给药后至少6个月内完全避孕；无生育可能的女性受试者应自然闭经至少12个月，且经过女性激素检测，专科医师判断为无生育功能后可入组；或筛选期至少6周之前经历过双侧卵巢切除、子宫切除或输卵管结扎。男性受试者，必须同意从研究开始至试验药物末次给药后至少6个月内采取足够的避孕措施，且禁止捐精

25. 10 经研究者判断，能遵守临床试验方案的所有流程

排除标准：

1. 1 既往接受过PARG抑制剂治疗

2. 2 已知对试验药物或其活性成分、辅料过敏的受试者

3. 3 在首次给药前4周内或5个半衰期内（以时间更短的为准）使用过化疗、免疫治疗、根治性放疗、大手术、靶向治疗等抗肿瘤治疗；姑息性放疗为首次给药前2周内

4. 4 本试验首次给药前28天内参加过任何其他临床试验者（末次试验药物给药距本研究药物首次给药在28天内）

5. 5 受试者在给药前4周内进行了大手术或在本研究期间拟行大手术的受试者（穿刺或淋巴结活检等手术除外）

6. 6 既往接受过异体组织/实体器官移植

7. 7 诊断为炎性乳腺癌的受试者

8. 8 对于前列腺癌，研究者判断的肿瘤骨转移所导致的严重骨损伤

9. 9 前期接受过抗肿瘤治疗而毒性仍未恢复者（根据NCI-CTCAE 5.0毒性没有恢复到≤1级）。

10. 10 在入组前3年内有其他恶性肿瘤史，且不符合临床治愈标准。

11. 11 既往或目前存在中枢神经系统转移

12. 12 肿瘤侵犯周围重要脏器及血管（如心脏及心包、气管、食管、主动脉、上腔静脉等）或存在上腔静脉压迫综合征，或存在发生食管气管瘘或食管胸膜瘘风险

13. 13 存在有临床症状、且经反复治疗后控制不佳的胸腹腔积液、心包积液的受试者

14. 14 患有全身活动性的严重感染

15. 15 人类免疫缺陷病毒（HIV）阳性、梅毒（Anti-TP）阳性者

16. 16 已知患有急性或慢性活动性乙型肝炎（HBsAg阳性或HBcAb阳性，且HBV DNA≥200 IU/mL或≥10^3拷贝数/mL）或急性或慢性活动性丙型肝炎（HCV抗体阳性且HCV RNA阳性）

17. 17 已知胃肠（GI）功能受损或是患有可能会显著影响口服药物的吸收或代谢的GI疾病。

18. 18 心功能受损或临床上严重心脏疾病

19. 19 既往患有或伴有中枢神经系统病变

20. 20 活动性自身免疫性疾病和炎性疾病

21. 21 妊娠或哺乳期妇女

开展地区：北京

参与本研究免费获得试验药物与相关检查，可随时无条件退出。