氟诺替尼JAK1/2骨髓纤维化二线III期

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药物介绍：马来酸氟诺替尼片是一种小分子JAK激酶抑制剂，靶点为JAK1/JAK2，用于治疗芦可替尼难治/复发/不耐受的中高危骨髓纤维化（MF），包括原发性骨髓纤维化（PMF）、真性红细胞增多症后骨髓纤维化（PPV-MF）和原发性血小板增多症后骨髓纤维化（PET-MF）。该药物旨在为对现有标准治疗芦可替尼响应不佳或不耐受的患者提供新的治疗选择。

研究基本信息：

适应症：其他

研究阶段：III期

用药方案：口服，每日一次或每日两次，28天为一疗程

药物机制：氟诺替尼通过抑制JAK1/JAK2激酶活性，阻断JAK-STAT信号通路，从而抑制MF相关的异常炎症因子信号传导，减少脾脏肿大和改善骨髓纤维化症状。该机制可降低异常细胞增殖和纤维化进程，并可能调节免疫微环境，为芦可替尼耐药或不耐受的患者提供替代治疗途径。

入选标准：

1. 入选标准：

2. 签署知情同意书时年龄≥18 周岁，性别不限；

3. 根据 WHO 标准（2016 版）诊断为原发性骨髓纤维化（PMF）的患者或根据 IWG-MRT 标准诊断为真性红细胞增多症后骨髓纤维化（PPVMF）或原发性血小板增多症后骨髓纤维化（PET-MF）的患者；

4. 根据动态国际预后积分系统（DIPSS）预后分级标准，评估为中危-2或高危的 MF 患者；或具有肝脾肿大症状，且需要治疗的中危-1 级骨髓纤维化患者；

5. 既往接受过芦可替尼治疗且符合难治/复发/不耐受的 MF 患者：难治：服用芦可替尼治疗累计≥3 个月，MRI/CT 检查显示与服用芦可替尼前比较脾脏体积缩小＜10%或增大，或触诊较服用芦可替尼前脾

6. 脏缩小＜30%或增大者；复发：服用芦可替尼治疗累计≥3 个月，同服用芦可替尼前比较，脾脏响应后再次增大且较服用芦可替尼前 MRI/CT 检查脾脏体积缩小＜10%，或触诊脾脏缩小＜30%者；不耐受：服用芦可替尼治疗不少于 28 天（除外过敏所致）的患者，且：在芦可替尼治疗期间仍旧需要红细胞输注或输注频率增加者，或发生 3 级或以上血小板计数降低，或发生 3 级或以上贫血，或发生 3级或以上血肿/出血者）。

7. 预期生存期大于 24 周；

8. ECOG 评分 0-2 分；

9. 脾脏肿大：触诊脾缘达到或超过肋下 5cm（左锁骨中线及左肋缘交点至脾最远点的距离）；或由于体型原因（肥胖）不可触及，但筛选时经 MRI/CT 脾脏评估证实体积≥450 cm3；

10. 外周血和骨髓原始细胞均≤10%；

11. 首次给药前 7 天内，ANC≥1.0×109/L，血小板计数≥50×109/L，HGB＞60 g/L（检查前2周内未接受生长因子、集落刺激因子、血小板生成因子及输血）；

12. 首次给药前 7 天内，主要器官功能基本正常，即符合下列标准：ALT 和 AST≤2.5×ULN；TBIL≤2.0×ULN；血清肌酐≤1.5×ULN 或血清肌酐清除率 CCr>50mL/min（计算公式详见附件 2）；INR、PT 和

13. APTT≤1.5×ULN（检查前 2 周内未接受过抗凝治疗）；

14. 能理解并自愿签署知情同意书。

排除标准：

1. 排除标准：

2. 既往抗癌治疗的毒性反应未恢复至 1 级或以下（脱发及入选标准 10、11 规定的情况除外），或未从之前的手术中完全恢复（4 周内接受过大手术）；

3. 对试验用药品及其辅料过敏；

4. 其他 JAK 抑制剂暴露过（除外芦可替尼）；

5. 任何显著的临床和实验室异常，研究者认为影响安全性评价者，如：

6. a.无法控制的糖尿病-空腹血糖＞250 mg/dL（13.9 mmol/L）、b.患有高血压且经两种或两种以上降压药治疗无法下降到以下范围内（收缩压＜160 mmHg，舒张压＜100 mmHg）、c. 周围神经病变（NCI- CTC

7. AE v5.0 标准 2 级或以上）；

8. 筛选前 6 个月内患者有充血性心力衰竭（NYHA 分级Ⅲ级或以上）、不稳定性心绞痛或心肌梗塞、脑血管意外事件或血栓栓塞病史；

9. 心脏功能受损者（超声心动图检测射血分数＜45%、先天的心室心律失常、心电图 QTcF＞450 ms（男性）、QTcF＞470 ms（女性）或筛选时患有心律失常性疾病需要治疗者）[注：上述 QTcF 首次检查符

10. 合，建议复测 2 次，每 2 次检查间隔至少 30min 以上，如 3 次检查值均符合，或三次检查均值符合者排除]；

11. 合并先天性或者获得性出血性疾病者或者合并需抗凝治疗的不稳定的血栓疾病；

12. 随机前 14天内有任何需要全身治疗（口服、静脉、皮下注射、肌肉注射等）的活动性感染；

13. 筛选前 48周内发生过活动性结核感染者或筛选期肺结核相关检查提示潜伏结核感染者（提示潜伏性结核感染者需完成预防性抗结核治疗至少 3 个月后，方可入组）；

14. 既往进行过脾切除术的患者或首次给药前 12个月内接受过脾区放射治疗的患者；

15. 乙型肝炎病毒（HBV）或丙型肝炎病毒（HCV）的活动性感染，但以下患者除外：a）HBV 感染：乙型肝炎表面抗原（HbsAg）或乙型肝炎核心抗体（HbcAb）阳性，则行外周血HBV-DNA检测，HBV-DNA

16. 检测值下限（即各研究中心检验科正常值上限）的患者可入组；若基线 HBsAg 阳性者，入组后需要持续进行抗病毒治疗，且每 12 周及EOT 访视进行 HBV-DNA 检测；b）HCV 血清学阳性，但 HCV-RNA

17. 检测为阴性的患者可入组。

18. 人类免疫缺陷病毒抗体（HIV-Ab）或抗梅毒螺旋体抗体（TP-Ab）阳性（梅毒螺旋体抗体阳性的患者，应进行梅毒螺旋体非特异性抗体（RPR或 TRUST）检测，后者为阴性并经研究者判断为过去曾感染梅

19. 毒但已治愈的患者可以入组）；

20. 筛选时患有癫痫或使用精神药物、镇静药物的患者（注：用于安眠作用的除外）；

21. 妊娠期或者哺乳期女性患者，具有生育能力的女性/男性患者试验期间及试验结束后 6 个月内，拒绝采用避孕措施的患者；

22. 首次给药前 5 年内罹患过其他恶性肿瘤的患者（已治愈的原位癌、皮肤基底细胞癌除外）；

23. 合并吞咽困难、慢性腹泻或口服吸收障碍的患者；

24. 合并其他严重疾病，研究者认为可能影响患者安全性或依从性；

25. 首次给药前 1 个月内参加其它新药或医疗器械临床试验且服用了研究药物或使用了研究器械的患者；

26. 筛选前 2 周内或 5 个半衰期内（以长者为准）使用过任何治疗 MF 药物（包括 JAK 抑制剂和具有抗肿瘤适应症的中成药）、雄激素、任何免疫调节剂（如沙利度胺）、任何免疫抑制剂、＞10mg/天泼尼松或同等生物作用强度的糖皮质激素治疗的患者；

27. 研究者认为有不适合参加试验的其他因素者。

开展地区：江苏

参与本研究免费获得试验药物与相关检查，可随时无条件退出。