XNW5004 EZH2抑制剂PTCL一线联合化疗I/II期

招募淋巴瘤受试者

药物介绍：靶向EZH2的底物竞争性的小分子药物

研究基本信息：

药物名称：XNW5004

适应症：淋巴瘤

研究阶段：I期,II期

用药方案：XNW5004片口服，联合CHOP/CHOEP方案静脉化疗，每3周一次

药物机制：XNW5004通过竞争性结合EZH2的底物（S-腺苷甲硫氨酸）结合位点，抑制EZH2介导的组蛋白H3第27位赖氨酸三甲基化（H3K27me3），从而解除对肿瘤抑制基因的转录抑制，诱导肿瘤细胞分化、凋亡或衰老。在PTCL中，EZH2异常高表达或突变促进肿瘤增殖，联合化疗可能增强抗肿瘤活性，同时调节肿瘤微环境，抑制血管生成和免疫逃逸。

入选标准：

1. 年龄18~70周岁(含18和70周岁)(联合CHOEP队列:年龄18~65周岁,含18和65周岁);性别不限;

2. 病理学确诊的外周T细胞淋巴瘤(详见附录3);

3. 未接受过系统性抗PTCL治疗;

4. 至至少有一个可测量的病灶以作为评估依据:结内病灶要求长径>1.5cm;结外病灶要求长径应>1.0cm;

5. 预期寿命至少12周;

6. ECOG体力评分为0-1分(详见附录4);

7. 重要器官功能储备符合以下要求:

8. 造血功能:a) 中性粒细胞计数绝对值(ANC)≥1.5×10⁹/L(有骨髓浸润的需≥1.0×10⁹/L)(筛选期血常规检查前1周内未使用G-CSF, 两周内未使用长效升白针);b)血小板计数≥100×10⁹/L(有骨髓浸润的需≥75×10⁹/L)(筛选期血常规检查前1周内未输注血小板、未使用TPO受体激动剂):c)血红蛋白≥100g/L(有骨髓浸润的需≥80g/L)(筛选期血常规检查前1周内未输注红细胞、未使用EPO);

9. 肝脏功能:血清总胆红素≤1.5×ULN(Gilbert's综合征≤3ULN) ,且丙氨酸转氨酶(ALT)和谷草转氨酶(AST)≤2.5×ULN;对于肝脏浸润受试者ALT/AST<5×ULN;肝和/或骨浸润受试者碱性磷酸酶<5×ULN;

10. 肾脏功能:血清肌酐≤1.5×ULN或依据Cockcroft-Gault公式估算的肌酐清除率≥60mL/min(Cockcroft-Gault公式,详见附录4);

11. 左心室射血分数(LVEF) >50%;

12. 国际标准化比率(INR)≤1.5×ULN,或血浆凝血酶原时间(PT)和部分凝血活酶时间(APTT) ≤1.5×ULN。

13. 育龄妇女在进入本研究前,血清妊娠检查必须为阴性,并同意从研究开始,至试验药物末次给药后至少6个月内完全避孕;无生育可能的女性受试者应自然闭经至少12月,且经过女性激素检测,专科医师判断为无生育功能后可入组;或筛选期至少6周之前经历过双侧卵巢切除、子宫切除或输卵管结扎;男性受试者,必须同意从研究开始至试验药物末次给药后至少6个月内采取足够的避孕措施,且禁止捐精。

14. 进行研究专用流程之前出具带有签字并标注日期的书面知情同意书,并能够遵守临床访视和研究相关的程序。

排除标准：

1. 既往接受过任何抗肿瘤治疗,包括但不限于:化疗、免疫治疗、放疗、靶向治疗、抗肿瘤中药、抗肿瘤试验药物;

2. 已知对试验药物或其活性成分、辅料过敏的受试者;

3. 在首次使用试验药物前4周内进行过大手术或在本研究期间拟行大手术的受试者(穿刺或淋巴结活检等手术除外);

4. 既往或计划接受异基因造血干细胞移植或实体器官移植;

5. 在首次使用试验药物前7天内,接受类固醇激素用于抗肿瘤的(每天剂量>20mg的泼尼松或者相当剂量的其它糖皮质激素);或在首次使用试验药物前14天内,需要使用类固醇激素(每天剂量>10mg的泼尼松或者相当剂量的其它糖皮质激素)或其他免疫抑制药物进行全身治疗的疾病。在没有活动性自身免疫疾病的情况下,允许吸入或外用类固醇和肾上腺替代治疗每天剂量≤10mg的泼尼松或者相当剂量的其它糖皮质激素;

6. 首次给药前14天内,服用已知中、强CYP3A 4抑制剂/诱导剂的受试者(详见附录5);

7. 给药前28天内接受过活病毒疫苗(包括减毒活疫苗)接种。允许接种灭活疫苗;

8. 有精神类药物滥用或吸毒史者;

9. 在入组前3年内有其他恶性肿瘤史,且不符合临床治愈标准。以下情况除外:可进行局部治疗且已治愈的皮肤基底细胞癌或鳞状细胞癌、浅表性膀胱癌、宫颈原位癌、乳腺导管内原位癌和甲状腺乳头状癌;

10. 蕈样霉菌病、塞扎里(Sézary)综合征及原发性皮肤T细胞淋巴瘤;

11. 存在中枢神经系统侵犯;

12. 存在睾丸或乳腺侵犯;

13. 既往或目前患有噬血细胞综合征;

14. 既往或目前患有免疫性血小板减少症、自身免疫性溶血性贫血、再生障碍性贫血等除原发恶性肿瘤外可能影响骨髓功能的原发或继发性血液系统疾病;

15. 既往或目前患有急性髓系白血病(AML);

16. 既往或目前患有T细胞淋巴母细胞淋巴瘤(T-LBL)或T细胞淋巴母细胞性白血病(T-ALL);

17. 有任何髓系恶性肿瘤病史,包括骨髓增生异常综合症(MDS) ,或有与MDS或骨髓增生性肿瘤(MPN) 相关检测指标异常;

18. 既往患有或伴有中枢神经系统病变,包括但不限于:癫痫、瘫痪、脑卒中、严重脑损伤、老年痴呆、帕金森氏病、小脑疾病、脑器质性综合征、精神病等;

19. 心功能受损或临床上严重心脏疾病,包括下列任何一种:

20. 首次给药前12个月内存在急性心肌梗死

21. 不稳定心绞痛;

22. 充血性心力衰竭(纽约心脏协会心功能分级为Ⅲ或V级,详见附录6);

23. 未纠正的严重心律失常、高血压≥150/100mmHg;

24. CQTc间期延长(定义为男性>450ms,女性>470ms)(Fredericia's公式,详见附录7);

25. 既往有其他重大心血管疾病史(如瓣膜置换术、冠脉搭桥术等);

26. 肿瘤侵犯周围重要脏器及血管(如心脏及心包、气管、食管、主动脉、上腔静脉等)存在出血风险或发生食管气管瘘或食管胸膜瘘风险;

27. 存在有临床症状、且经反复治疗后控制不佳的胸腹腔积液、心包积液的受试者;

28. 患有全身活动性的严重感染:抗真菌治疗(无论静脉给药或是口服给药)治疗结束后需洗脱至少2周,其他静脉抗感染治疗结束后需要洗脱至少1周,其他口服抗感染治疗需在试验首次给药前停止治疗;

29. 患有正在治疗的结核病;

30. HIV阳性、梅毒(Anti-TP)阳性者(若梅毒非特异性抗体相关检测结果为阴性,且经研究者判断梅毒已治愈,则不被排除);

31. HBsAg阳性且HBV-DNA拷贝数高于检测值正常下限, 或HBcAb阳性且HBV-DNA拷贝数高于检测值正常下限: HCV抗体阳性且HCV-RNA拷贝数高于检测值正常下限;

32. 受试者无法吞咽,或处于活跃状态的胃肠道炎症、慢性腹泻、已知的憩室病或曾接受胃切除术或胃束带等影响药物吸收的病史。但曾接受质子泵抑制剂治疗的胃食管反流是允许的(如果没有药物相互作用的可能性);

33. 已知受试者患有出血倾向的疾病如冯维勒布兰德氏病或者血友病等;

34. 女性处于妊娠期或哺乳期;

35. 可能因为其他原因而不能完成本研究或研究者认为不应纳入者。

开展地区：山东

参与本研究免费获得试验药物与相关检查，可随时无条件退出。