HP-002（BTK-PROTAC）R/R B-NHL I/II期，优先MCL/MZL/CLL

招募复发或难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤受试者
药物介绍：HP-002片是苑东生物自主研发的新一代BTK-PROTAC蛋白降解剂，属化学药物，为口服小分子。区别于传统BTK抑制剂的"占位抑制"模式，PROTAC通过招募E3泛素连接酶介导BTK蛋白的泛素化及蛋白酶体降解，对野生型及部分BTK抑制剂耐药突变型均有降解潜力。本研究为I/II期首次人体、开放性、剂量递增和扩展临床试验，旨在评估HP-002在R/R B-NHL患者中的安全性、耐受性、药代动力学及初步有效性，当前优先推荐MCL、MZL、CLL/SLL队列。
药物机制：HP-002作为BTK靶向的PROTAC分子，由BTK结合配体、连接子和E3连接酶配体三部分构成。口服吸收后，分子一端结合BTK蛋白，另一端招募E3泛素连接酶，形成三元复合物，促使BTK被泛素化标记后经蛋白酶体降解。相比传统BTK抑制剂仅抑制激酶活性，PROTAC可清除BTK蛋白本身，有望克服C481S等BTK抑制剂常见耐药突变，并对既往BTKi治疗失败的患者仍产生疗效。
研究基本信息：
登记编号：CTR20262270/HP-002-I/II-001
药物名称：HP-002片
适应症：复发或难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤（MCL、MZL、CLL/SLL、DLBCL、FL、WM、PCNSL）
用药方案详情：
单臂试验组：HP-002片口服，I期剂量递增+II期剂量扩展
研究阶段：I/II期开放性、首次人体、剂量递增和扩展研究
患者权益：
1. 研究期间相关检查免费。
2. 研究药物免费使用。
3. 专家定期随访、相关检查及疾病指导。
4. 给予一定交通补助。
5. 随时有权无条件退出研究。
入选重点：
✅ ≥18岁，ECOG 0-2，预计生存期≥3月，器官功能充分。
✅ R/R B-NHL，各亚型有对应既往线数要求，CLL/SLL/MCL/WM需既往BTKi经治。
✅ 扩展阶段具可测量病灶；CLL/WM可凭外周血/IgM等指标评估。
❌ 既往使用过BTK蛋白降解剂；首次给药前100天内接受过CAR-T/CAR-NK。
❌ 非PCNSL患者有CNS累及；免疫缺陷/HIV/活动性自身免疫病史。
入选标准：
1. 患者自愿加入研究，签署知情同意书。
2. 年龄≥18岁，男女均可。
3. 美国东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评分为0-2分。
4. 根据WHO指南确诊的以下B-NHL亚型，且为复发或难治：
• CLL/SLL：符合iwCLL标准，R/R定义≥1线全身治疗后复发或难治；既往必须包括BTK抑制剂且治疗持续≥8周（不耐受终止者除外）；需要治疗的活动性疾病。
• MCL：R/R MCL，定义为对既往含抗CD20单抗≥4周期免疫化疗+BTKi难治/复发/不耐受（抗CD20严重过敏终止者可不满4周期）；经研究者判断需要治疗。
• MZL：R/R结外/脾/淋巴结MZL，≥1线全身治疗后复发或难治，需要治疗。
• DLBCL：R/R DLBCL，≥2线全身治疗后复发或难治，必须含蒽环类+抗CD20方案。
• FL：R/R FL（1/2/3a级），≥2线全身治疗后复发或难治，必须≥1线含抗CD20单抗。
• WM：R/R WM，≥1线全身治疗后复发或难治，符合第7届IWWM标准需治疗。
• PCNSL（仅扩展阶段）：R/R PCNSL，≥1线系统治疗后复发或难治，必须含大剂量甲氨蝶呤。
5. 爬坡阶段具可评价病灶；扩展阶段具可测量病灶：非PCNSL淋巴结长径>1.5cm或结外>1.0cm；CLL外周血单克隆B淋巴细胞≥5×10⁹/L；WM IgM>1.5×ULN；PCNSL颅脑增强MRI实质病灶>10×10mm。
6. 既往接受过BTKi的MCL、CLL/SLL、WM须在BTKi治疗期间进展/不耐受/完成后进展（末次BTKi至进展未行抗肿瘤治疗）。
7. 预计生存期≥3个月。
8. 充分器官功能：ANC≥1×10⁹/L（骨髓浸润≥0.5），PLT≥75×10⁹/L（骨髓浸润≥50），Hb≥8g/dL（骨髓浸润≥7）；CrCl≥45mL/min；TBIL≤1.5×ULN（肝转移≤3），AST/ALT≤2.5×ULN（肝转移≤5）；淀粉酶/脂肪酶≤1.5×ULN；INR≤1.5，PT/aPTT≤1.5×ULN（抗凝者在治疗窗内）。
9. 育龄男性或女性研究期间及末次给药后3个月高效避孕，育龄女性首次给药前7天内血妊娠阴性。
第2部分（剂量扩展，队列2a/b/c/d）的其他入选标准：
1. 1线治疗定义为≥2周期系统方案或持续≥8周的单药/联合。
2. 复发定义：最近方案达缓解后进展（除WM外至少PR，WM至少轻度缓解）；难治定义：末次方案最佳缓解SD或PD。
3. PCNSL队列仅扩展阶段开放，CNS外有病灶（眼部除外）或累及脑干者不入。
排除标准：
1. 非PCNSL：现患或2年内淋巴瘤累及CNS；PCNSL：CNS外有病灶（眼部除外）或累及脑干。
2. 签署ICF前2年内有其他恶性肿瘤，已治愈的皮肤基底细胞癌、宫颈/乳腺原位癌、浅表性膀胱癌、局限性前列腺癌除外。
3. 免疫缺陷病史（含HIV）、器官移植史；活动性自身免疫病或病史。
4. 首次给药前28天内（或5个半衰期）生物/免疫抗肿瘤治疗；14天内（或5个半衰期）系统化疗/放疗；7天内抗肿瘤目的皮质类固醇；7天内（或5个半衰期）BTKi、TKI或其他抗肿瘤靶向小分子。
5. 首次给药前<7天强效CYP3A抑制剂或≤14天强效CYP3A诱导剂。
6. 首次给药前5天内质子泵抑制剂。
7. 首次给药前100天内CAR-T/CAR-NK。
8. 首次给药前60天内自体干细胞移植；接受过异基因干细胞移植。
9. 首次给药前4周内重大手术（血管通路置管/活检除外）。
10. 首次给药前2周内需系统抗感染的活动性细菌/真菌/病毒感染（口服抗生素控制良好且稳定者除外）。
11. 首次给药前4周内有活动性出血或需华法林等抗凝治疗，或研究者判断出血倾向/凝血障碍。
12. 活动性乙肝（HBV-DNA高于检测下限）、丙肝（未抗病毒或病毒载量阳性）、活动性结核、梅毒抗体阳性且未痊愈；丙肝完成抗病毒且病毒载量阴性可入。
13. 重度或未控制全身性疾病：不能控制胸腹腔积液、未控制糖尿病、严重精神/神经/心血管/呼吸/内分泌/消化/肝肾疾病。
14. 间质性肺病、严重肺功能损伤、严重肺纤维化、放射性肺炎、药物性肺病史，或筛选期胸部CT提示活动性肺部炎症。
15. 药物控制不佳高血压（>150/100mmHg）。
16. 严重心血管疾病：NYHA III-IV级心衰、6个月内心梗/不稳定型心绞痛/脑梗、控制不佳或有症状心律失常、QTcF>470ms、6个月内PTCA/CABG。
17. 既往抗肿瘤治疗非血液学毒性未缓解至≤1级（不包括脱发、听力下降、替代治疗稳定的内分泌疾病）。
18. 影响吞服或吸收的情况：吸收不良综合征、胃/小肠切除、减肥手术、有症状IBD、不完全/完全肠梗阻。
19. 对HP-002成分或类似药物超敏/迟发过敏。
20. 既往使用过BTK蛋白降解剂。
21. 妊娠或哺乳期女性。
22. 研究者判断不适合入组。
23. 依从性差，不愿按流程完成研究。
研究中心：
研究中心：（全国多中心）
广东、山西