IBI351(KRAS G12C抑制剂)一线小细胞肺癌联合化疗Ⅲ期新药

研究基本信息

药物介绍：IBI351（劲方医药研发代号GFH925，通用名氟泽雷塞）是信达生物与劲方医药合作开发的国产首款KRAS G12C抑制剂，为高效口服新分子实体化合物。2021年9月双方达成全球独家授权协议，信达获得GFH925在中国大陆及港、澳、台地区的开发与商业化权利。

药物机制：IBI351是一款特异性共价不可逆KRAS G12C抑制剂，通过共价修饰KRAS G12C蛋白突变体第12位甘氨酸对应的半胱氨酸残基（Cys12），形成不可逆结合，抑制该蛋白介导的GTP/GDP交换，从而下调KRAS蛋白活化水平；临床前半胱氨酸选择性测试显示其对G12C突变位点具有高选择性抑制效力。KRAS信号被抑制后，下游RAF-MEK-ERK等通路随之受抑，最终诱导肿瘤细胞凋亡及细胞周期阻滞，发挥抗肿瘤作用。

药物名称：IBI351、信迪利单抗、培美曲塞、顺铂或卡铂
适应症：KRAS G12C突变晚期或转移性非鳞非小细胞肺癌

用药方案详情
试验组IBI351联合含铂双药化疗，后续IBI351联合培美曲塞维持；对照组信迪利单抗联合化疗后维持
研究阶段：Ib/Ⅲ期开放多中心临床研究

患者权益
1.全程相关用药安全性监测。
2. 试验药物IBI351、信迪利单抗、培美曲塞、顺铂或卡铂免费提供。
3. 研究期间相关检查项目免费。
4. 入组之后全程专业医师随访观察。

入选重点
✅ 未经治疗KRAS G12C突变局部晚期或转移性非鳞NSCLC。
✅ PD‑L1 TPS＜1%或TPS＜50%，PD‑L1可盲筛，KRAS‑G12C不盲筛。
✅ 需提供肿瘤切片15张，最少不少于11张切片。
❌ 排除EGFR敏感突变、ALK重排、ROS‑1‑融合突变。
❌ 合并其余突变，需要申办方评估后方可入组。

入选标准
通用入选标准（第1部分和第2部分）
1. 自愿参加研究并签署知情同意书。
2. 在签署知情同意书时年龄≥18岁且≤75岁。
3. 预期生存时间≥3个月。
4. 根据国际肺癌研究协会和美国癌症分类联合委员会第 8版肺癌 TNM分期，具有组织学或细胞学证实的不能手术切除且不能接受根治性同步放化疗的局部晚期（III B/ III C期）、转移性或复发性（IV期）非鳞 NSCLC参与者。
5. 有书面检测报告证明具有 KRAS G12C突变，III期临床试验的参与者需要提供符合要求的肿瘤组织样本，其 KRASG12C突变和 PD‑L1表达在给药前需得到本研究中心实验室检测确认。
6. 美国东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评分（PS）0~1分。
7. 既往未接受过针对局部晚期或转移性非鳞 NSCLC的任何系统性抗肿瘤治疗；允许参与者既往接受过辅助治疗，但疾病复发距辅助治疗末次给药或末次根治性放疗需间隔至少 6个月；队列 A：允许由于不可耐受的毒性等原因不适合标准治疗，或拒绝标准治疗的参与者入组；联合剂量递增阶段：允许经标准治疗后进展，或由于不可耐受的毒性等原因不适合标准治疗，或拒绝标准治疗的参与者入组。
8. 具有至少一个可测量病灶（依据 RECIST v1.1标准）；位于既往放疗照射野内或局部治疗后的可测量病灶，如果证实发生进展可选作靶病灶。
9. 具有充分的器官和骨髓功能，包括：
• 具有足够的造血功能，即绝对中性粒细胞计数（ANC）≥1.5×109/L，血小板计数≥100×109/L，血红蛋白≥9g/dL。血常规检查前 14天内不得接受输血或粒细胞集落刺激因子、促血小板生成素、促红细胞生成素等治疗。
• 具有足够的肝功能，即总胆红素（TBIL）＜1.5×正常值上限（ULN），天门冬氨酸氨基转移酶（AST）和丙氨酸氨基转移酶（ALT）＜2.5×ULN；若患有 Gilbert综合征，则总胆红素<2×ULN；若为肿瘤肝转移，需满足 AST和 ALT＜5.0×ULN；若直接胆红素（DBIL）提示肝外梗阻，则允许 TBIL＜3.0× ULN。
• 具有足够的肾功能：Ib期队列 A：肌酐（Cr）≤1.5×ULN，或者当 Cr＞1.5×ULN时，使用 Cockcroft‑Gault公式（见附录 5）计算得出的肌酐清除率（CrCl）≥60mL/min。Ib期队列 B、C、D、E和 III期，肌酐清除率（CrCl）≥60mL/min。
• 具有足够的凝血功能，即凝血酶原时间（PT）和活化部分凝血活酶时间（APTT）＜1.5×ULN，且国际标准化比值（INR）＜1.5或处于抗凝治疗的目标范围内。
• Ib期队列 D：血镁在正常范围内。
10. 既往抗肿瘤治疗的毒性反应需恢复至基线水平（除残留的脱发效应之外）或≤1级才可入组（神经毒性可接受≤2级）。既往免疫治疗引起的内分泌相关的 irAE，如免疫相关甲状腺功能减退经治疗后控制稳定且无症状，仍需稳定剂量的激素替代或生理剂量的皮质类固醇治疗，经研究者评估不影响研究药物服用和安全性评估后可以入组。
11. 育龄期女性参与者或伴侣为育龄期妇女的男性参与者，从签署知情同意书开始至末次研究药物给药后 6个月内采取有效的避孕措施。有生育能力的女性参与者在给药前 7天内（包含）的血妊娠检测结果应为阴性。如果尿液妊娠试验结果无法确认为阴性，则要求进行血液妊娠试验。
12. 研究者判断参与者能够良好沟通、按期随访，遵循方案规定完成研究。
13. Ib期队列 C：PD‑L1 TPS<1%；Ib期队列 E：PD‑L1 TPS 1‑49%；III期：PD‑L1 TPS<50%。

排除标准
1. 组织学或细胞学病理证实合并有小细胞成分或以鳞癌成分占主导的混合型 NSCLC。
2. 参与者携带 EGFR敏感突变、ALK重排或 ROS‑1融合突变。
3. 有明显的心脑血管系统疾病，如：
• 6个月内发生过明确的心血管异常事件，如心肌梗塞、心绞痛、心力衰竭、严重心律失常，或进行过血管成形术、血管支架植入、冠状动脉搭桥手术等；
• 具有临床意义的心电图 QT/QTcF间期延长（女性 QTcF>470ms或男性 QTcF>450ms）；
• 3个月内发生过明确的脑血管异常事件，如脑出血、脑梗死。
4. 活动性的中枢神经系统转移（如脑转移或脑膜转移）不能入组。对于接受过放疗或局部治疗的脑转移参与者，若未使用激素或抗癫痫类药物需放疗结束至少 7天内无症状；若使用激素或抗癫痫类药物需停药后至少 7天内无症状，且研究者判断脑转移控制稳定，可允许入组。
5. 目前具有临床意义的、需要治疗的间质性肺疾病、放射性肺炎或药物相关性肺炎。
6. 存在显著的消化道疾病，如顽固性呃逆、恶心、呕吐、严重的消化道溃疡、肝硬化、活动性消化道出血或其他影响吞咽药片或显著影响口服药物吸收的疾病。
7. 有重大急性或慢性感染，包括：
• 需要全身性治疗的活动性感染；
• 基线期人类免疫缺陷病毒抗体（HIV‑Ab）阳性，急性或者慢性活动性乙型肝炎（定义为 HBsAg和/或 HBcAb阳性且 HBV‑DNA拷贝数高于 2500拷贝数/ml或 500IU/ml），或急性或慢性活动性丙型肝炎（HCV抗体阳性，且 HCV‑RNA高于分析方法的检测下限）；
• 活动性肺结核。
8. 伴随需要反复引流或有明显症状的胸腹腔积液或心包积液。
9. 伴随其他控制不佳的全身性疾病，如即使给予规范治疗仍然未受控制的高血压（收缩压≥160 mmHg或舒张压≥100 mmHg）、糖尿病等。
10. 进入研究前 2年内患有其他恶性肿瘤，除外经过适当治疗的宫颈原位癌、局灶性皮肤鳞状细胞癌、基底细胞癌、无需治疗的前列腺癌、乳腺导管原位癌和表浅性非肌层浸润性尿路上皮癌。
11. 既往接受过 KRAS G12C抑制剂治疗。
12. 首次给药前 1周内接受过具有抗肿瘤适应症的中成药或给药前 2周内接受过免疫调节作用的药物（包括胸腺肽、干扰素、白介素，除外为控制胸水局部使用）的系统性全身治疗。
13. 在本研究给药前 14天内接受过治疗性或姑息性放射治疗（除外颅脑放疗）或局部治疗。
14. 在本研究给药前 28天或 5个半衰期内（以较短者为准）接受过化疗、靶向治疗、免疫治疗、其他研究药物或研究性器械治疗等其他抗肿瘤治疗。
15. 在入选本研究前 28天内进行过可能会影响本研究给药或研究评估的外科手术（不包括穿刺活检）。
16. V4.0方案修订时删除本条排除标准。
17. V5.0方案修订时删除本条排除标准。
18. 同时参与另一项干预性临床研究，参与观察性（非干预性）临床研究或处于干预性研究治疗结束后的随访阶段除外。
19. 在首剂研究治疗之前 4周内使用过免疫抑制药物，不包括喷鼻、吸入性或其他途径的局部糖皮质激素或生理剂量的系统性糖皮质激素（即不超过 10mg/天泼尼松或等效剂量的其他糖皮质激素）、或预防造影剂过敏而使用激素。
20. 在首剂研究治疗之前 4周内或计划在研究期间接受减毒活疫苗；注：允许首次给药前 4周内接受针对季节性流感的注射用灭活病毒疫苗；但是不允许接受减毒活流感疫苗。
21. 已知或可疑的自身免疫性疾病或既往 2年内有该病病史（在近 2年之内不需系统治疗的白癜风、银屑病、脱发或格雷夫氏病，仅需要甲状腺激素替代治疗的甲状腺功能减退以及仅需要胰岛素替代治疗的1型糖尿病参与者可以入组）。
22. 已知原发性免疫缺陷病史。
23. 已知异体器官移植史和异体造血干细胞移植史。
24. 在入组前 3个月内有深静脉血栓、肺栓塞或其它任何严重血栓栓塞的病史（植入式静脉输液港或导管源性血栓形成，或浅表静脉血栓形成不被视为“严重”血栓栓塞）。
25. 已知对研究治疗或其制剂中的任何成分过敏。
26. 孕期或哺乳期妇女。
27. 研究者认为不适合参加本研究的其他情况。
研究中心：（全国多中心）
北京、天津、河北、山西、辽宁、吉林、黑龙江、上海、江苏、浙江、安徽、福建、江西、山东、河南、湖北、湖南、广东、广西、海南、重庆、四川、贵州、云南、陕西、甘肃