MET双抗ADC肺癌多线II期

招募肺癌受试者

药物介绍：该试验药物是一种新型双特异性抗体偶联药物（ADC），同时靶向MET和另一个未明确的肿瘤相关抗原，通过连接子携带细胞毒性载荷，用于治疗MET异常的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）。该药物旨在克服传统疗法的耐药性，适用于多线治疗失败的患者。

研究基本信息：

适应症：肺癌

研究阶段：II期

用药方案：2.4mg/kg静脉输注，每3周一次，直至疾病进展或不可耐受毒性

药物机制：该药物通过双特异性抗体部分同时结合MET和肿瘤细胞表面抗原，增强肿瘤特异性内吞，释放细胞毒性药物杀伤肿瘤细胞。同时，MET信号通路抑制可阻断肿瘤生长和转移，并可能调节肿瘤微环境，激活免疫反应，从而发挥协同抗肿瘤作用。

入选标准：

1. 签署知情同意书时年龄≥ 18 岁且≤ 75 岁，性别不限。

2. 经组织学或细胞学证实的非小细胞肺癌，且为不适合接受根治性手术和/或根治性放疗（无论是否接受同步化疗）的局部晚期(ⅢB/ⅢC 期）或转移性(Ⅳ期） NSCLC[根据国际抗癌联盟和美国癌症联合委员会（AJCC）第 8 版肺癌 TNM 分期]。

3. 既往经标准治疗后进展的局部晚期或转移性 NSCLC，分为 3 个队列，各队列病理类型、基因突变状态及既往治疗需符合以下内容：

4. 队列1：EGFR 野生型伴MET 过表达的非鳞状NSCLC

5. a)参与者需提供既往基于组织检测的 EGFR 野生型和 ALK 融合阴性的基因检测结果报告，且无已知的ROS1 、BRAF 、NTRK、RET 基因改变。

6. b)参与者存在经组织检测的 MET 过表达（由中心实验室基于 IHC 法检出的≥ 25%肿瘤细胞中 IHC3+）。

7. c)在局部晚期或转移性阶段接受过免疫药物（含有抗 PD-1/L1 靶点的单抗或双抗）和含铂化疗治疗（联合或序贯治疗均可）且治疗失败。若参与者在新辅助或辅助治疗阶段使用过免疫治疗和含铂化疗，或在同步或序贯放化疗后使用免疫治疗巩固维持且疾病进展距离末次治疗≤ 6 个月，则这部分参与者允许入组。

8. 队列2：EGFR TKI 或ALK TKI 治疗失败伴MET 扩增的EGFR 敏感突变或ALK融合的NSCLC

9. a)参与者需提供经肿瘤组织学、细胞学或血液学证实存在 EGFR 敏感突变或ALK 融合阳性的基因检测结果报告，EGFR 敏感突变包含 19 外显子缺失突变（19-Del）或 21 外显子点突变（L858R）。

10. b)既往接受过针对局部晚期或转移性 NSCLC 的 EGFR TKI 或 ALK TKI 治疗失败（单药或联合治疗均可）；既往在新辅助、辅助或根治性放化疗后维持阶段使用 TKI 的参与者，如果疾病进展距离末次治疗≤ 12 个月，则这部分参与者允许入组。针对 EGFR TKI 治疗失败需符合下述任一要求：①既往接受第一代或第二代 EGFR TKI 治疗并失败后，需要通过肿瘤组织活检证实 20 外显子 T790M 突变阴性；②无论 T790M 突变状态，接受过第三代EGFR TKI 治疗并失败。

11. c)参与者存在经 TKI 治疗进展后组织证实的 MET 扩增（FISH 法检出的GCN≥ 5 或 MET/CEP7≥ 2 或 NGS 检出的 GCN≥ 5）。

12. d)参与者自 EGFR TKI 或 ALK TKI 单药或联合方案治疗失败至入组前未接受任何其他系统性抗肿瘤治疗。

13. 队列3：MET 14 跳跃突变或MET 扩增的NSCLC

14. a)参与者存在经组织学或细胞学或血液学证实的 MET 14 跳跃突变（NGS 或RT-qPCR 法检出）或存在经组织学证实的 MET 扩增（FISH 法检出的GCN≥ 5 或 MET/CEP7≥ 2 或 NGS 检出的 GCN≥ 5）。

15. b)存在 MET 扩增的参与者需提供既往基于组织检测的EGFR 野生型和 ALK融合阴性的基因检测结果报告，且无已知的 ROS1 、BRAF 、NTRK、RET基因改变。

16. c)在局部晚期或转移性阶段接受过 MET TKI 治疗且治疗失败，既往接受过免疫治疗和/或含铂化疗的参与者亦可接受。

17. 同意提供诊断为局部晚期或转移性肿瘤时或之后的肿瘤组织样本。如无法提供满足方案要求的肿瘤组织样本，则需与医学监查员讨论是否可纳入。

18. 研究者根据 RECIST v1.1 评估，至少存在一个可测量病灶。脑部病灶不作为靶病灶；既往接受过放疗的病灶不能作为靶病灶，除非该病灶为唯一可测量病灶且根据 RECIST v1.1 评估明确进展。

19. 首次给药前 7 天内美国东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评分为 0 或 1 分。

20. 经研究者评估，预期生存期≥ 3 个月。

21. 具有充分的器官和骨髓功能（首次给药前 2 周内未接受过输血或血液制品、促红细胞生成素、重组人促血小板生成素、血小板生成素受体激动剂、集落刺激因子治疗等），定义如下：

22. a)血常规： 中性粒细胞计数（NEUT#） ≥ 1.5×10^9/L；血小板计数（PLT） ≥ 100×10^9/L；血红蛋白（Hb）≥ 90 g/L。

23. b)肝功能：天冬氨酸转氨酶（AST）和丙氨酸转氨酶（ALT）≤ 2.5×正常值上限（ULN），对于基线有肝转移参与者，ALT 、AST≤ 5×ULN；总胆红素（TBIL）≤ 1.5×ULN，白蛋白（ALB）≥ 30 g/L。

24. c)肾功能：肌酐清除率≥ 50 ml/min（应用标准的 Cockcroft-Gault 公式计算）。

25. d)凝血功能：国际标准化比值（INR）、活化部分凝血活酶时间（APTT）和凝血酶原时间（PT）≤ 1.5×ULN。

26. 男性和女性参与者必须同意在研究治疗期间使用高效避孕方式。

27. 注：需要根据临床研究持续时间以及参与者的首选和常规生活方式对男性和/或女性入组资格中禁欲的可靠性进行评估。定期禁欲（例如日历法、排卵法、症状体温法或排卵后法）及体外射精都不是可接受的避孕方法。

28. a)男性参与者：

29. 男性参与者必须同意从签署知情同意书（ICF）至研究治疗末次给药后至少4 个月（5 个半衰期加 3 个月）内使用本方案附件 3 中详述的高效避孕措施，并在此期间不得捐献精子。

30. b)女性参与者：

31. 有资格参与研究的女性参与者需要满足未孕（见附件3）、未哺乳，并且至少符合以下条件之一：

32. •非附件 3 中定义的有生育能力的女性（WOCBP）。或

33. •同意从签署 ICF 至研究治疗末次给药后至少 7 个月（5 个半衰期加 6个月）内遵循附件 3 中避孕指南的 WOCBP。

34. 参与者自愿加入本研究，签署知情同意书，并且能够遵守方案规定的访视及相关程序。

排除标准：

1. 肿瘤组织学或细胞学证实合并小细胞肺癌、神经内分泌癌、癌肉瘤成分；鳞癌成分超过 10%（适用于队列 1）。

2. 注：MET 14 跳突队列允许肺肉瘤样癌参与者入组。

3. 已知患有活动性或未经治疗的中枢神经系统（CNS）转移，和/或癌性脑膜炎、脑干转移、脊髓转移或脊髓压迫的参与者，除外以下情况：既往接受过脑转移局部治疗（放疗或手术治疗），在首次给药前至少 4 周临床稳定且在首次给药前至少 2 周无需使用皮质类固醇激素或抗惊厥药物治疗可参与研究；对于筛选时首次发现的脑转移参与者，如果接受局部治疗（如放疗），须有影像学证据显示脑转移病灶距离首次影像学诊断脑转移无进展至少 4 周，确定脑转移稳定后方可入组。

4. 在首次给药前 3 年内患有其他恶性肿瘤（已通过局部治疗治愈的肿瘤除外，例如皮肤基底细胞癌、皮肤鳞状细胞癌、宫颈原位癌等）。

5. 存在下列任何心脑血管疾病或者心脑血管风险因素：

6. a)首次给药前 6 个月内，发生心肌梗塞、不稳定型心绞痛、急性或持续性的心肌缺血、3 级或 4 级的心力衰竭[按照美国纽约心脏病学会（NYHA）分级]、症状性或控制不佳的严重心律失常（完全性左束支传导阻滞，Ⅲ度房室传导阻滞，或其他需要药物治疗的严重心律失常），脑血管意外、短暂性脑缺血发作等其他严重的心脑血管疾病。

7. b)首次给药前 3 个月内有任何深静脉血栓（如果经过低分子肝素或类似功效药物治疗稳定≥2 周，可允许入组）、外周动脉血栓栓塞事件、肺栓塞或其他严重的血栓栓塞事件。

8. c)存在主动脉瘤、主动脉夹层动脉瘤等可能危及生命或首次给药前 6 个月内需要手术的重大血管疾病。

9. d)使用 Fridericia 公式（见附件 8）平均校正心室除极到复极的时间（QTcF）间期≥ 470 ms。

10. e)超声心动图（ECHO）显示左心室射血分数（LVEF）<50%。

11. 患有严重和/或无法控制的伴随疾病：

12. a)控制不佳的糖尿病[糖化血红蛋白（HbA1c）≥ 9%和/或连续两次空腹血糖≥ 10 mmol/L]。

13. b)控制不佳的高血压（收缩压≥ 160 mmHg 和/或舒张压≥ 100 mmHg）。

14. c)存在有临床症状和/或需要反复引流的胸腔积液、心包积液或腹水(≥ 1 次/周）。

15. d)既往有重度干眼症、睑板腺疾病（MGD）和/或睑缘炎、干燥性角膜结膜炎（KCS）、严重角膜病变。

16. e)其他伴随疾病，如活动性慢性炎症性肠病、胃肠道穿孔、 胃肠道梗阻、腹腔脓肿或胃肠道出血等。

17. 参与者有间质性肺疾病（ILD）史或有需要治疗的非感染性肺部炎症史，当前患有 ILD/非感染性肺炎，或筛选时无法通过影像学检查排除疑似 ILD/非感染性肺炎。

18. 存在肺部并发疾病导致的临床严重肺损害，包括但不限于任何基础肺部疾病（如首次给药前 3 个月内的肺栓塞、严重哮喘、重度慢性阻塞性肺疾病、限制性肺疾病等）或任何可能累及肺部的自身免疫、结缔组织或炎性疾病（类风湿关节炎、干燥综合征、结节病等），或既往全肺切除术。

19. 存在食管气管瘘或食管胸膜瘘风险，或肿瘤侵犯或压迫周围重要脏器及血管（如心脏、食管、上腔静脉等）且伴随相关症状（如上腔静脉综合征）。

20. 既往抗肿瘤治疗的毒性尚未恢复至≤ 1 级（基于 NCICTCAEv5.0 评估）或入排标准规定的水平（脱发、乏力等研究者判断低安全风险的毒性除外）。

21. 已知患有活动性肺结核。怀疑有活动性肺结核的参与者，需进行临床检查排除。

22. 已知异体器官移植史和异体造血干细胞移植史。

23. 活动性乙型肝炎[乙肝表面抗原（HBsAg）阳性，须进行 HBV-DNA 检测；HBV- DNA≥ 500 IU/ml 或高于检测值下限，以较高者为准]或丙型肝炎（丙肝抗体阳性，且 HCV-RNA 高于检测值下限）或同时感染 HBV 和 HCV。

24. 人类免疫缺陷病毒（HIV）检查阳性或存在获得性免疫缺陷综合征（艾滋病）病史；已知活动性梅毒感染。

25. 已知对 SKB571 或 SKB571 的辅料[包括聚山梨酯 80 (Ⅱ) ]存在过敏或超敏反应；或对其他单克隆抗体有严重过敏史。

26. 首次给药前 4 周内接受过重大手术者或预计在研究期间需要进行大手术者。

27. 首次给药前 4 周内发生严重感染，包括但不限于伴有需要住院治疗的并发症、败血症或严重肺部感染；首次给药前 2 周内存在需要接受全身系统性抗感染治疗的活动性感染。

28. 既往接受过 EGFR 和/或 c-Met 靶向 ADC 治疗的参与者；既往接受过毒素为拓扑异构酶 I 抑制剂的 ADC 治疗的参与者；既往接受 MET-TKI 治疗的参与者（队列 3 除外）；既往同时接受过靶向 EGFR 和 c-Met 的双特异性抗体治疗的参与者。

29. 研究治疗首次给药前 4 周接受过化疗、免疫治疗、生物治疗等；研究治疗首次给药前 2 周内接受过非特异性免疫调节治疗（包括但不限于干扰素、IL-2）、获批抗肿瘤适应症的中成药制剂等；如果参与者正在接受 EGFR-TKI 或 ALK-TKI治疗，则在签署知情同意书后可继续接受该 TKI 治疗，直到首次给药前 5 天；允许在首次给药前使用双膦酸盐或 RANK-L 抑制剂用于骨转移灶。

30. 首次给药前 6 个月内，肺部病灶接受总剂量>30 Gy 的放疗；首次给药前 4 周内接受总剂量>30 Gy 的非胸部放射治疗或广泛放射治疗（包括放射性核素治疗如锶-89）；允许为控制症状进行的姑息性放疗，但必须在首次给药前至少 2 周完成。

31. 首次给药前 2 周内接受>10 mg/天泼尼松的全身皮质类固醇治疗或其他免疫抑制药物的参与者。需要使用支气管扩张剂、吸入或外用类固醇或局部类固醇注射治疗作为超敏反应的预防用药（如 CT 检查前用药等）的参与者可允许入组。

32. 首次给药前 30 天内接种了活疫苗，或计划在研究期间接种活疫苗。

33. 首次给药前 2 周内或已知药物的5 个半衰期内（以时间较长者为准），接受过强效细胞色素 P450（CYP3A4）抑制剂或诱导剂，或接受过 BCRP 抑制剂（见附件 7）。

34. 妊娠期或者哺乳期妇女。

35. 患有非恶性肿瘤导致的局部或全身性疾病，或肿瘤继发的疾病或症状，并可导致较高医学风险和/或生存期评价的不确定性或这些疾病可能影响方案依从性，如肿瘤类白血病反应、恶病质表现等。

36. 研究者认为干扰研究药物的评价或参与者安全性或研究结果解析的任何状况或其他研究者认为不宜参加本研究的状况。

开展地区：新疆

参与本研究免费获得试验药物与相关检查，可随时无条件退出。