[225Ac]Ac-PSMA-XT注射液PSMA阳性转移性去势抵抗性前列腺癌 Ⅱ期临床试验

药物介绍： [225Ac]Ac-PSMA-XT是北京先通国际医药科技股份有限公司研发的一款靶向前列腺特异性膜抗原（PSMA）的α粒子放射性配体疗法（RLT），属于创新型放射性药物。该药物拟用于治疗标准治疗失败的转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC），特别是对β核素疗法（如¹⁷⁷Lu-PSMA）耐药或难治的患者。

药物机制： [225Ac]Ac-PSMA-XT的作用机制是通过其小分子配体（XT）特异性识别并结合肿瘤细胞表面高表达的PSMA蛋白，实现精准导航定位。药物与PSMA结合后被内化进入肿瘤细胞内部，释放所连接的放射性核素锕-225（²²⁵Ac）。²²⁵Ac在衰变过程中会发射多个高能α粒子，其射程极短（约40-100微米，相当于几个细胞的直径），但能量沉积密度是β粒子的数百倍。这种特性使得α粒子能在精准抵达肿瘤细胞后，在其内部及极小范围内释放毁灭性能量，高效诱导DNA双链断裂和肿瘤细胞凋亡，同时对毫米级外的正常组织影响甚微，实现了从“交叉火力轰炸”到“精准细胞级狙击”的治疗升级。

研究基本信息
试验分期：Ⅰ期，Ⅱ期
适应症：前列腺特异性膜抗原（PSMA）阳性的转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）
试验名称：评估[225Ac]Ac-PSMA-XT注射液在经过雄激受体通路抑制剂（ARPI）和紫杉烷类药物治疗的前列腺特异性膜抗原（PSMA）阳性的转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC)患者中的安全性、耐受性和初步有效性的多中心、开放性Ib/II期临床试验

用药方案详情
试验药组：[225Ac]Ac-PSMA-XT注射液，剂量为75 kBq/kg、100 kBq/kg和125 kBq/kg，每8周给药一次，共6次，静脉注射
每8周给药一次，共给药6次，直至完成6个周期或疾病进展/不可耐受毒性/失访/研究结束/撤回知情同意/达到其他终止治疗标准

患者权益
1. 可免费获得试验药物及相关检查治疗
2. 有机会接受PSMA靶向放射性配体治疗
3. 获得专业医疗团队全程随访管理
4. 试验相关药物及检查费用由试验方承担
5. 参与研究可助力新型抗肿瘤药物研发

入选重点
✅ 18岁以上男性，PSMA阳性转移性去势抵抗性前列腺癌，经ARPI和多西他赛治疗进展
✅ 去势水平睾酮，ECOG 0-2分，预期生存期≥6个月
✅ 骨髓及器官功能符合要求，白蛋白>30g/L
❌ 既往接受过PSMA靶向放射性配体治疗
❌ 首次给药前6个月内接受过锶-89、钐-153、铼-186/188、镭-223或半身照射治疗

入选标准
1.对本研究已充分了解并自愿签署知情同意书；
2.年龄大于18周岁，男性；
3.基线ECOG评分0~2；
4.预计生存期至少6个月；
5.经组织病理学和/或细胞学证实为前列腺癌；混合组织学（如包含神经内分泌、小细胞成分等）受试者不符合标准；
6. PSMA PET/CT显像阳性，定义为软组织病灶或骨转移灶的SUVmax≥肝脏SUVmean（正常肝脏SUVmean：测量区域的选取建议优先选择肝右叶无转移瘤区域，需尽量避开大血管，测量时选择直径约3cm的感兴趣区）。
a)对于存在软组织病灶（伴或不伴骨病灶）的受试者，具有符合相应条件的软组织病灶，必须满足以下5项描述中对应的要求，才能被视为符合入组条件：
1)必须至少存在1个PSMA PET/CT阳性病灶（骨内或骨外），大小不限；
2)所有短轴直径≥25 mm的淋巴结必须为PSMA PET/CT阳性；
3)所有最长径≥10 mm且伴有软组织成分的骨转移灶必须为PSMA PET/CT阳性（允许存在不伴有软组织成分的PSMA阴性骨转移灶）；
4)所有最长径≥10 mm的实体器官（例如肺、肝、肾上腺等）转移灶必须为PSMA PET/CT阳性；
5)所有前列腺内病灶，无论大小，必须为PSMA PET/CT阳性；
b)对于仅有骨转移的患者，至少有1处骨转移灶必须为PSMA PET/CT阳性；
7. 血清/血浆睾酮必须处于去势水平（< 50 ng/dL或< 1.7 nmol/L）；
8. 既往使用过至少1种2代新型内分泌治疗（包括阿比特龙、恩扎卢胺、阿帕他胺、达罗他胺、瑞维鲁胺等）且治疗期间必须出现疾病进展；
9. 既往接受多西他赛治疗且治疗期间发生疾病进展；
10.患有进展性mCRPC。确诊的进展性mCRPC至少需符合以下标准之一：
• 血清/血浆PSA进展：PSA较之前至少1周测定的参考值连续2次升高，起始最低值为2.0ng/mL；确认的PSA升高是疾病进展的唯一指征，则起始最低值为1.0 ng/mL；
• 软组织进展：所有靶病灶直径总和（淋巴结病灶取短径、非淋巴结病灶取长径）较治疗开始以来的最小总和增加≥20%，或出现一个或多个新病灶；
• 骨病灶进展：2个新发病灶；仅骨扫描阳性定义为存在骨转移性疾病（符合2+2 PCWG3标准，Scher et al 2016）。
11.在研究治疗开始前≤28天基于常规影像学检查获得的筛选/基线CT、MRI或骨扫描影像中存在≥1处转移性病灶；
12.既往抗肿瘤治疗（如既往化疗、放疗、免疫治疗等）的毒性恢复到≤2级水平（脱发除外）；
13.器官的功能水平符合下列要求：
a) 骨髓储备
• 白细胞计数≥2.5×109/L或中性粒细胞绝对计数≥1.5×109/L；
• 血小板≥100×109/L；
• 血红蛋白≥90g/L；
b) 肝功能
• 总胆红素≤1.5×正常值上线（×ULN）；患有Gilbert综合征受试者，总胆红素≤3.0×ULN；
• 丙氨酸氨基转移酶（ALT）和天门冬氨酸氨基转移酶（AST）≤3×ULN（肝转移受试者ALT和AST≤5×ULN）；
c) 肾功能
血清/血浆肌酐≤1.5 ×ULN或肌酐清除率（使用CKD-EPI公式计算）≥ 60 mL/min。
14.白蛋白> 30g/L；
15.具备生育能力的受试者（和伴侣）自愿在治疗期间和末次使用试验用药品后6个月内使用有效的避孕方法，例如避孕套、口服或注射避孕药物等。

排除标准
1. 既往接受过PSMA靶向放射性配体治疗；
2. 首次给药前6个月内曾接受过下列任何治疗：锶-89、钐-153、铼-186、铼-188、镭-223、半身照射治疗；
3. 首次给药前28天（或5倍治疗半衰期，以时间较长者为准）内接受过任何获批或试验用药物/全身性抗肿瘤治疗（例如，其他同时接受的化疗、试验用治疗、免疫治疗或生物治疗，包括单克隆抗体）；
4. 既往mCRPC阶段接受过任何试验药物；
5. 其他同时进行的细胞毒性化疗、免疫疗法、放射性配体疗法或研究性疗法；
6. 输血或使用骨髓刺激剂，唯一目的是使受试者符合研究入选标准；
7. 已知对研究药物或其类似物的成分过敏；
8. 具有中枢神经系统转移病史且存在神经功能不稳定、有症状表现或正在接受皮质类固醇治疗以维持神经功能的患者。
●中枢神经系统转移患者既往接受过手术、放疗或伽马刀治疗的，如果在首次给药前至少4周内临床稳定且无需类固醇治疗至少14天，可以参与研究。根据这一定义，稳定的脑转移应在研究治疗首次给药前确定。对于在筛选期首次发现CNS转移的受试者，研究者应考虑推迟研究治疗并治疗脑部病变，完成治疗至少4周后重复影像学检查（这种情形下，可能需要重复所有筛选期检查），以记录CNS转移的稳定性。
🟥对于存在硬膜外病变、脊髓管病变及既往脊髓受累的患者，若相关病灶已接受治疗、病情稳定且无神经功能障碍，则符合入选条件。
9.基线骨扫描呈超级显像；
10.存在脊髓压迫症状，或临床或放射学检查结果提示即将发生脊髓压迫；
11.研究者判定存在严重疾病，包括但不限于纽约心脏协会III级或IV级充血性心力衰竭、药物无法控制的不稳定型心绞痛、先天性长QT综合征病史、未控制的感染、已知活动性乙肝或丙肝或其他研究者认为会影响研究参与或合作的重大合并症：
•人免疫缺陷病毒（HIV）感染者中若艾滋病相关风险较低者，可参与本试验；
•乙型肝炎[乙肝表面抗原阳性或乙肝核心抗体阳性，且乙肝病毒（HBV）-DNA高于500IU/mL或2000 copies/mL]或丙型肝炎[丙肝抗体阳性，且丙肝病毒（HCV）-RNA高于ULN检测值]或肝硬化者；
•在首次给药前4周内发生严重感染（包括但不限于需要住院治疗的合并症、败血症或严重肺炎）或在首次给药前2周内发生需要全身抗生素治疗的伴发感染；
•合并具有临床意义的心律失常，例如持续性室性心动过速、完全性左束支传导阻滞、高级别房室传导阻滞（例如双束支传导阻滞、Mobitz II型和三度房室传导阻滞）；
•家族性长QT综合征病史或已知家族性尖端扭转型室速病史 ；
•心脏或心脏复极异常，包括以下任一情况：在开始研究治疗前6个月内有心肌梗死（MI）、心绞痛或CABG病史 。
12.同时患有其他可能影响预期寿命或干扰疾病评估的恶性肿瘤。既往恶性肿瘤已接受充分治疗且在入组前3年以上保持无病且无需治疗或患有已充分治疗的非黑色素瘤皮肤癌或浅表性膀胱癌不作为排除标准；
13.首次给药前2周内使用中药抗肿瘤治疗；
14.无法控制的并发膀胱出口梗阻或尿失禁。注：允许患有膀胱出口梗阻或尿失禁但可通过现有最佳标准治疗（如引流等）进行有效控制的参与者；
15.已知或疑似携带致病胚系或体细胞同源重组修复（HRR）基因突变或既往接受过PARPi治疗；
16.若存在已知能预测更好治疗效果的基因突变或生物标志物（如AR-V7或BRCA），则可接受除ARDT以外的其他治疗方案 ；
17.可能干扰研究目的和评估的躯体或精神疾病；
18.在研究治疗期间及停药后14周内，有性行为的男性参与者若不愿在性行为时使用避孕套。所有有性行为的男性参与者均需使用避孕套，以防止其成为孩子的父亲，并避免通过精液将研究药物传递给伴侣。此外，男性参与者在上述时间段内不得捐献精子。若当地法规要求采用不同于上述避孕方法的措施来预防怀孕，则以当地法规为准，具体要求将在知情同意书中详细说明；
19. 无法理解并遵守研究说明和要求。
研究中心：（全国多中心）
北京、广西、山西、四川